苏蒙榕 吴敏明 林邯枫 苏丽娟

福建医科大学附属闽东医院，福建省福安市 355000

子痫前期(Pre-eclampsia, PE)是一种多系统疾病，具有复杂的病理生理机制。研究表明，滋养层细胞对螺旋动脉的不良侵袭导致氧化和抗血管生成因子释放到母体循环中，促进全身内皮损伤。子痫前期与未来发展为微量白蛋白尿的风险增加、血管功能障碍、心力衰竭和心血管疾病死亡有关[1]。

血清胱抑素C(Cystatin C, CysC)是一种13kDa的半胱氨酸蛋白酶抑制剂[2]，正常妊娠于妊娠晚期血清CysC水平升高，在产后显著下降[3]。体外研究表明，子痫前期胎盘中的绒毛外滋养细胞可上调半胱氨酸氨基转移酶的表达，提示其在胎盘形成过程中可能存在相互作用[4]。最近的研究表明，较低的左右子宫动脉搏动指数 (Uterine artery pulsatility index, UtAPI)更能代表胎盘抵抗，妊早期对孕妇子宫动脉的评估可以准确地预测早发性先兆子痫(EPET)[5]。尽管子痫前期通常是在怀孕后期发现的，但损害通常发生在怀孕前期。早期预测PE对改善母儿预后具有重要意义[6]。因此，评估妊娠早期CysC结合双侧UtAPI值对子痫前期的预测价值意义重大。笔者将通过设计严谨的前瞻性病例对照研究，跟踪孕妇从早孕到分娩过程中血清CysC和左右UtAPI的变化，分析其与子痫前期的关系并探讨其对PE的预测价值，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2019年9月—2021年9月在我院产科门诊的500例单胎妊娠孕妇。其中107例孕妇拒绝参与，在随访观察过程中，16例因个人或者胎儿畸形等因素行中期引产，妊娠期糖尿病38例，妊娠合并甲状腺功能异常73例，1例孕妇孕晚期胎死宫内，51例失访者(失访率10.2%)，最终214例孕妇完成研究。

1.2 选择标准 纳入标准：经核对孕周后处于妊娠12～16周的单胎妊娠者；血压、血糖正常；颈项透明带(Neck transparent,NT)正常；无甲状腺功能异常。排除标准：孕前有原发性高血压、脑血管病变、糖尿病、肝肾疾病、心脏病、周围血管疾病等病史的患者；合并慢性肾衰、风湿性关节炎等病史的患者；近1个月应用活血、抗血小板、降脂、利尿剂、激素类等药物者。

1.3 诊断标准 对子痫前期的诊断参照妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)。子痫前期指妊娠20周以后，出现收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg，伴有蛋白尿；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘—胎儿受到累及等。

1.4 观察指标 严密观察随访本研究队列的妊娠结局情况，所有孕妇每间隔1个月返院进行常规的产前检查以及检测血清CysC和双侧子宫动脉搏动阻力直至顺利分娩，并且将其分娩信息和数据(妊娠期并发症、出生体重、分娩孕周等)录入数据库中。最后根据孕妇是否发生子痫前期分为两组，即子痫前期组(PE组)和正常妊娠组(NP组)。CysC检测：采用胱抑素C测定试剂盒(免疫比浊法Immunoturbidimetric Assay)(KHB 上海科华生物工程股份有限公司) 测血清CysC水平。按照制造商的描述进行试验试剂的制备和操作。UtAPI测定：测量子宫后，子宫动脉位于子宫内口水平距阴道穹窿<2cm处。确定了子宫左、右动脉。然后切换为脉冲多普勒后图像被冻结，至少有3个波形信号。计算两条子宫动脉的UtAPI值。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组孕妇的年龄、身高、体重、孕次、产次、血压、肌酐、尿素氮、甘油三酯以及胆固醇相比较，差异无统计学意义，但PE组孕妇的体质指数(BMI)显著高于NP组(P=0.002)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组不同孕周指标的比较 孕12～16周、22～26周、28～30周、32～34周和36～38周PE组孕妇血清CysC均显著高于NP组，差异有统计学意义(P<0.05)。孕12～16周和孕36～38周PE组的双侧UTAPI均高于NS组(P<0.05)，但是在孕中后期(22～26周、28～30周和32～34周)PE组与NS组的双侧UtAPI之间差异无统计学意义(P>0.05)。正常妊娠组孕妇随着孕周的增加双侧UtAPI值逐渐降低，差异具有统计学意义(F左=15.291，F右=21.977；P均<0.001)，但血清CysC变化不大(F=2.842，P=0.064)。见表2。

表2 两组孕妇不同孕周的血清CysC水平及UTAPI变化

2.3 多因素Logistic回归分析 经调整可能的混杂因素后，Logistic回归结果显示，孕12～16周的孕妇血清CysC水平和孕12～16周双侧UtAPI值以及孕36～38周血清CysC水平是子痫前期发病的独立危险因素。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析影响子痫前期危险因素

2.4 ROC曲线分析 孕12～16周血清CysC联合双侧UtAPI可以有效预测子痫前期的发生，其曲线下面积AUC=0.805, 95%CI：0.715～0.894，敏感度95.83%，特异度47.32%。见图1。

图1 孕12～16周血清CysC联合UtAPI诊断子痫前期的ROC曲线

3 讨论

子痫前期是一种多系统疾病，通常影响2%～5%的孕妇，是孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因之一[1]。虽然最近的研究集中在几个新的生物标志物的调查上，但目前还没有有效的先兆子痫筛查模型[7-8]。有证据表明，胱抑素C是由所有有核细胞以恒定的速度产生的，然后被肾单位过滤和排泄，可以被认为是适合于肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate，GFR)的参数。由于GFR在妊娠期间增加了40%，预计CysC水平会下降，但从怀孕早期开始，由于有核细胞产量的增加，CysC水平会增加[9]。因此，其在母亲和胎儿体内的水平是独立的。妊娠期间CysC增加的另一种解释可能是由于妊娠期间肾小球滤过率增加，导致产量增加的改良或生理过滤过程[9]。因此，CysC可能是一个很好的肾功能参数，特别是在孕妇中，也是一个很好的GFR标记物。孕妇的血流动力学变化对于健康的妊娠结局至关重要。这些变化包括减少血管阻力，增加心输出量，以及通过钠和水滞留增加血管内容量[9]。有研究发现血清CysC水平与早产之间存在相关性。血清肌酐、半定量尿蛋白水平和高血压不能预测重度子痫前期患者的产科结局，而血清CysC水平却随着病情程度加重而升高[10]。研究表明，半胱氨酸氨基转移酶C水平是从正常妊娠向PE过渡的一个可靠的诊断标志，并能反映PE的严重程度[11]。

本文评估了CysC与孕周的关系，与正常妊娠组无相关性，但子痫前期组随着孕周的增加，血清CysC水平升高。本研究结果还显示子痫前期孕妇的血清CysC显著高于正常妊娠孕妇。Takömür等[12]研究也发现，健康孕妇和重度子痫前期妇女的血清CysC水平相对稳定，轻度和重度子痫前期妇女的血清CysC水平显著高于健康妇女。2012年Miki等[13]在一项前瞻性研究中，研究了PE和健康孕妇血清CysC水平、传统肾标志物肌酸素和尿酸水平以及高敏感性C反应蛋白水平，结果显示PE组血清CysC、肌酐和尿酸水平明显高于对照组，与本研究结果一致。CysC表达的可能是由超氧阴离子、过氧化氢、羟基自由基和过氧亚硝酸盐等活性氧物种介导的[14]。在子痫前期患者中，CysC水平升高，且与氧化应激指数升高显著相关。

正常妊娠期，子宫动脉血管阻力从妊娠早期到中期持续降低，妊娠晚期变化不大，子宫动脉血流反映了滋养细胞对螺旋动脉的重塑情况。UtAPI可通过螺旋动脉侵犯胎盘，高阻力反映子宫胎盘循环不足。O’Gorman等人[15]发现子宫动脉血流阻力的增加是PE病理生理学的基础之一，子痫前期孕妇子宫动脉阻力指数和搏动指数较正常妊娠增加。研究发现妊娠3个月UtAPI异常的患者有更高的PE发生率和不良围产儿结局，与妊娠1、2个月的UtAPI值无关[16]。本研究发现PE孕妇在妊娠早期时UtAPI均显著高于正常妊娠，且妊娠早期的UtAPI异常与PE有关(P<0.05)，妊娠中晚期的UtAPI异常与PE发生无关(P>0.05)，因此笔者认为妊娠前3～4个月UtAPI异常有更大的风险发展为PE。妊娠中晚期UtAPI升高与PE和妊娠高血压综合征的风险有关。在妊娠早期，UtAPI预测PE的准确性据报道存在争议。 Melchiorre等人报道[17]，早期妊娠UtAPI与早产PE的风险相关，但与足月PE的风险无关。由于UtAPI不能实时评估胎盘循环，似乎只有在至少2/3的胎盘血管受到影响后才会显示出显著的变化，且妊娠早期的UtAPI在有不良结局风险的妊娠中显著增加，但单独使用UtAPI的筛查表现中等。本研究采用妊娠期血清CysC和双侧UtAPI联合预测模型，考虑到假阳性率为10%，预测PE的诊断准确率高，且差异有统计学意义。

综上所述，妊娠早期血清CysC联合双侧UtAPI诊断子痫前期的准确率较高，但未来仍需要大规模的前瞻性研究，以构建预测该病的最佳组合模型。