毕云伟，王玉环

(新疆维吾尔自治区人民医院,新疆 乌鲁木齐 830001)

0 引言

高血压是妊娠期最常见的疾病，这种疾病使十分之一的妊娠复杂化。重度妊娠期高血压的定义是收缩压至少为160mm Hg或舒张压至少为110mm Hg[1]，临床症状中被认为是母亲和胎儿的产科急症；母体终末器官损伤，相关的母体发病率和死亡率，以及胎儿并发症多[2]。严重高血压易致终末器官损害包括肾损害、心力衰竭、肝损害、肺水肿和脑损伤[3]。其他并发症包括胎盘早剥、早产和剖宫产风险增加。对于治疗重度妊娠期高血压的药物的相对有效性和安全性需重度考虑，目前没有足够的数据推荐特定的药物[4]。降压治疗的根本目标是通过降低血压，有效预防或延迟心脑肾并发症发生，有效控制高血压疾病进程和死亡风险。因此，在条件应允的情况下，应根据高血压患者的血压水平、靶器官损害、并存的临床疾病和总体心血管病风险水平，采取积极的强化降压治疗策略，以获得最大的心血管益处[5]。随着对妊娠高血压的发病机制的认识，逐渐形成以拉贝洛尔、硝苯地平、肼屈嗪、硫酸镁等药物为基础的综合治疗[6,7]，逐渐降低心血管病死亡风险，不影响胎儿血流变化，且具有良好的安全性。故本研究结合现有的随机对照实验，对比拉贝洛尔与其他降压药物治疗重度妊娠高血压的疗效进行荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 对象

满2 0周的明确临床诊断的妊娠高血压患者，重度妊娠高血压的诊断依据：收缩压≥160mm Hg和/或舒张压≥110mm Hg。

1.1.2 干预措施

纳入比较拉贝洛尔及其他降压药物在重度妊娠高血压患者中的降压疗效的随机对照试验。其中拉贝洛尔、硝苯地平、肼屈嗪、尼卡地平剂量为临床常规剂量。

1.1.3 观察终点

妊娠满20周后降压治疗前后的收缩压和舒张压水平的变化。

1.2 排除标准

重复文献、综述、案例报告、系统评价、动物试验、无法获取全文或无法提取结局变量数据。

1.3 文献检索

按照Cochr ane协作网工作手册指南及PRISMA声明制定检索[8,9]。然后根据预设的纳入和排除标准进行筛选。计算机检索知网、维普、万方、CBM、Pu bm ed、Em base、Cochrane Library、Web of science数据库，检索时间截至2021年12月01日，使用主题词和自由词：“重度妊娠高血压疾病”“重度妊娠高血压征”“重度妊娠高血压病”“重度妊高症”“Labetalol”“sever hyp ertension，Pregnancy-Ind uced”，每种药物的定义名称、每种观察终点的定义名称等关键词，同时根据数据库要求不同调整具体格式。文献的语言限制为中文和英文。

1.4 数据提取

由两名评价者独立提取文献中的相关数据，包括纳入研究基本信息、纳入对象基本特征、结局指标及孕周等。收集提取的资料包括：（1）纳入研究基本信息：第一作者、发表时间、研究类型、研究人数；（2）研究对象基线特征：研究对象年龄、孕周、基础用药；（3）结局指标：治疗前血压、治疗后血压等情况。

1.5 质量评价

采用Cochrane风险偏倚工具进行文献质量评价并用Revman 5.3绘图表示。

1.6 统计学分析

采用Revman 5.3及Stata15.0对相关数据进行Meta分析。运用I²评价文献异质性，若I²＞50%及P≤0.1，提示各文献间存在异质性，此时通过敏感性分析或亚组分析寻找文献异质性来源，若差异无统计学意义，采用随机效应模型合并效应量；若I²≤50%及P>0.1，则采用固定效应模型合并统计量。采用Egger法对Meta分析进行发表偏倚检验。本研究双侧P<0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

计算机检索了知网、维普、万方、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science数据库，共获得1263篇文献（CBM 147篇，知网150篇，维普168篇，Pu bm ed 201篇，Web of science 278篇，Cochrane Libr ar y 318篇，clinicaltr ials 1篇），经NoteExp ress排除重复文献后得到的文献1026篇，进行初筛得到853篇，通过摘要浏览后纳入37篇文献进行全文阅读，根据纳入及排除标准纳入研究7篇（共纳入701例重度妊娠高血压患者），均为随机对照临床实验。检索流程具体见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征

本研究共纳入7项临床随机对照研究，其发表时间自2011年至2019年，共纳入353名接受拉贝洛尔，348名接受其他降压药物治疗的重度妊娠高血压患者。具体见表1。

表1 入选研究的基本特征

2.3 纳入文献质量评价

采用Cochrane风险偏倚工具进行文献质量评价，并以Revman 5.3绘图表示，结果显示纳入研究中Delgado为中低等风险，其余6项为中风险（见图2）。

图2 文献质量评价

2.4 结局指标Meta分析

2.4.1 基线期一致性检验

在进行Meta分析之前，必须要保证两组的基线期一致，才能进行后续的Meta分析。基线期一致性检验。结果如下（图3，图4）：

图3 收缩压一致性检验

图4 舒张压一致性检验

收缩压基线期一致性检验：结果从以上森林图可以清晰看到，两组的收缩压水平的基线期差值（效应量）无异质性（I2=40<50%，且P=0.12），故选择固定效应合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为0.90(Z=0.8，P=0.42>0.05)，即基线期，两组的收缩压水平差异无统计学意义，可以进行后续的Meta分析。

从以上森林图可以清晰看到，两组的舒张压水平的基线期差值（效应量）无异质性（I2=52>50%，P=0.05），故选择随机效应合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为-0.14(Z=0.15，P=0.88>0.05)，即基线期，两组的舒张压水平差异无统计学意义，可以进行后续的Meta分析。

2.4.2 收缩压、舒张压异质性检验

收缩压、舒张压异质性检验结果如下（图5，图6）：本次研究的7篇文献，经过异质性检验（收缩压）I2=69%>50%，且P<0.1，（舒张压）I2=86%>50%，且P<0.1提示本次研究选择的文献之间存在异质性，可选择随机效应进行Meta分析。

图5 收缩压异质性检验

图6 舒张压异质性检验

结果如下：

收缩压异质性检验M e t a合并后效应量为-1.92（-4.93～1.09），且效应量不显著（Z=1.25，P=0.21>0.05）两组的收缩压水平差异无统计学意义。舒张压异质性检验Meta合并后效应量为-1.96（-4.91～0.98），且效应量不显著（Z=1.31，P=0.19>0.05）两组的舒张压水平差异无统计学意义。

2.4.3 收缩压、舒张压敏感性分析

收缩压、舒张压敏感性分析结果如下（图7，图8）：本次对7篇文献进行敏感性分析，发现没有任何一篇文献会对研究结果造成很大的影响。

图7 收缩压敏感性分析

图8 舒张压敏感性分析

2.4.4 收缩压、舒张压偏倚检验

为了检验本次7片文献的发表偏倚情况，绘制以下漏斗图结果如下（图9，图10）：

图9 收缩压偏倚漏斗

图10 舒张压偏倚漏斗图

（收缩压）更进一步对上图进行偏倚检验（Egger检验），得出P=0.695>0.05，因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。（舒张压）进行偏倚检验（Egger检验），得出P=0.474>0.05，因此可以判断本次研究纳入的文献不存在发表偏倚。

3 讨论

妊娠高血压疾病(HDP)是妊娠高血压、子痫前期和子痫，是国际上孕产妇和围产期不良结局的主要原因。预防、及时诊断、及时管理可降低相关发病率[17]。在全球范围内，HDP是母亲及其新生儿发病、死亡率、住院治疗和资源利用的主要原因[18]。在发达国家，HDP通常在常规产前护理访问中被诊断出来，因为许多妇女在诊断时无症状。对于慢性高血压和妊娠期高血压，当血压≥为160/110mmHg且目标血压低于这个阈值时，美国妇产科医师学院(ACOG)推荐使用降压药物。妊娠或产后患有收缩压≥160/110mm Hg的严重高血压的妇女需要紧急抗高血压治疗，因为它被认为是产科紧急情况[19]。妊娠期严重的血压升高，这意味着血压水平提高了产妇发病率和死亡率的风险。这种程度的高血压需要紧急的评估和处理。越来越多的证据表明，孕妇的脑灌注压发生改变，使她们更容易发生脑出血、脑血管病[20]。人们普遍认为，严重的高血压应及时降低，以预防此类并发症的发生。对于急性高血压急迫性，推荐静脉注射肼屈嗪、拉贝他洛尔和口服硝苯地平，并推荐口服拉贝他洛尔和钙通道阻滞剂进行长期控制[21]。一般来说，在妊娠期选择特定的抗高血压药物是具有挑战性的，需要平衡疗效和母体和胎儿的不良影响。到目前为止，没有任何药物被证明对预防妊娠高血压或其他妊娠并发症更有效[22]。用于降压的药物有多种药物，包括直接作用血管扩张剂（肼屈嗪、双氢肼屈嗪）、钙通道阻滞剂（硝苯地平）、αβ受体阻滞剂（拉贝洛尔）以及动脉和静脉血管扩张剂（硝化甘油）。不应该使用硝普钠或重氮氧化钠等有效的血管扩张剂，因为它们与血压急剧下降的风险有关[23]。2017年ACC/AHA指南对妊娠期高血压的治疗提出了建议，怀孕或计划怀孕的高血压妇女应在怀孕期间改用拉贝洛尔、硝苯地平和/或甲基多巴。且怀孕的高血压妇女不应使用ACEI、ARB或直接肾素抑制剂治疗[24]。

在本研究的meta分析中可以发现，拉贝洛尔与其他抗高血压药物，在治疗重度妊娠高血压方面，降压效果并不其他药物显著。2018年的一项网络荟萃分析[25]表明，硝苯地平、肼屈嗪和拉贝他洛尔治疗妊娠期严重高血压的疗效相似。我们的结果表明，所有三种口服药物都是治疗妊娠严重高血压的可行初始选择。

抗高血压治疗的目的是快速并安全地降低母亲和婴儿的血压，且避免血压突然下降，从而导致头晕或胎儿窘迫。在怀孕期间，妇女的血压在最初几周下降，然后从怀孕中期再次缓慢上升，在足月达到怀孕前的水平。血压非常高的孕妇易于发生子痫前期并伴有肾衰竭和早产，或发生中风的风险。妊娠期间的血压可受到许多其他因素的影响，包括日常活动时间、体育活动、姿势和焦虑。单纯血压的适度升高可能对妊娠的结果几乎没有影响，但高血压与其他并发症有关。一旦收缩压达到160mmHg或舒张压达到110mmHg，治疗的目的是迅速将血压平稳降低到对母亲和婴儿都安全的水平。广泛的抗高血压药物已被比较用于妊娠期严重高血压的治疗。最常用的推荐药物包括拉贝洛尔、硝苯地平和肼屈嗪[26]，这些药物经验最丰富。而尼莫地平、酮色林和高剂量重氮氧化物有严重的缺点，因此不应用于怀孕期间血压非常高的妇女，因为有更好的选择。在一项比较尼莫地平与硫酸镁的大型试验中，54%的硫酸镁的女性患有持续性高血压。因此，尽管硫酸镁对于子痫前期妇女的癫痫发作预防明显有价值[27]，但硫酸镁不应用于控制非常高的高血压。

然而，在怀孕期间，除了控制血压外，还有其他问题，比如避免血压急剧下降可能给未出生婴儿造成问题，降低血压可能会损害通过胎盘到婴儿的血液供应。如果药物本身穿过胎盘不会对婴儿造成伤害，关于替代药物对这些结果效应的比较的数据相对较少。需要精心设计的大型试验，以对普通临床实践中的降压药的母体、胎儿和新生儿的胚胎发育缺陷进行可靠的比较。理想情况下，临床医生应该将他们在常规临床实践中熟悉的药物与一种有前途的替代方案进行比较，或者如果证明更好，很可能会出现。世界上的许多医院继续使用肼屈嗪、拉贝他洛尔或硝苯地平作为极高血压妇女的首选。因此，优先考虑的是将这些药物相互比较，或其他更有前途的替代品[28]。

未来的试验应该测量对妇女及其婴儿很重要的结果，而不单纯记录血压，其结果应包括低血压、中风、子痫、肾功能衰竭和凝血功能障碍等，为了可靠地估计这些实质性结果，将需要高质量的大型研究。还应进行长期随访，以评估妇女出院时心血管问题风险以及儿童生长发育可能产生的不良影响。一旦有了关于已经广泛使用的药物的相对优点和危害的更好信息，就有可能在精心设计良好的随机试验中将新药与最好的传统药物进行比较。

本研究作为Meta分析，有一些不足：①其本身属于描述性二次分析，存在自身局限性；②本文文献检索来源为知网、维普、万方、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science数据库等数据库，但仍存在检索文献不全面；③关于拉贝洛尔在妊娠重度高血压方面纳入大规模、多中心临床研究数据少，存在一定局限性；④本研究并没有研究降压药物的不良反应，在今后需要多角度、多方位、全面评估降压药物。

4 结论

拉贝洛尔与其他降压药物在妊娠重度高血压降压方面相比，降压方面并没有特殊优势，但在妊娠高血压方面也可以作为首选，具有良好的安全性。