郭建军

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是引发终末期肾病、成人肾病综合征常见因素，据报道，80%的IMN 会发展成为成人肾病综合征，超过40%的IMN 可能发展成为终末期肾病，极大威胁患者生命安全[1]。现阶段，西医治疗IMN 多采用免疫抑制剂与激素治疗，他克莫司作为免疫抑制剂，可起到免疫抑制作用，且能保护足细胞，降低尿蛋白量。中医在IMN 治疗中积累丰富经验，脾虚湿热型IMN 主要病机为脾肾亏虚、湿热血瘀。健脾祛湿法方剂由白术、黄芪、益母草等组成，可健脾益气、化湿利水，契合脾虚湿热型IMN 病机[2]。但目前缺乏对健脾祛湿法辅助他克莫司治疗脾虚湿热型IMN 的文献报道，该治疗方案疗效如何有待前瞻性研究的证实。基于此，本研究将寿光市中医医院接收的104 例脾虚湿热型IMN 患者作为研究对象，探讨健脾祛湿法辅助他克莫司的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院于2019 年1 月-2021 年11 月接收的104 例脾虚湿热型IMN 患者作为研究对象。纳入标准：西医符合文献[3]《实用内科学（第14 版）下册》中IMN 诊断标准；中医辨证分型符合文献[4]《中药新药临床研究指导原则（试行）》中脾虚湿热型辨证标准；有良好依从性；意识清晰，具备正常沟通能力；临床资料完整。排除标准：处于孕期或备孕期；伴有恶性肿瘤、传染病、严重感染、心肝严重受损、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、精神系统疾病；合并其他种类肾脏病变；近期接受过免疫抑制剂治疗；有药物过敏史；中途退出或改变治疗方案。用电脑随机数字表法将患者分为联合组（n=52）、西医组（n=52）。本研究由寿光市中医医院医学伦理委员会批准，患者知悉并同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 西医组 口服他克莫司（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20084514，规格：1 mg），0.050～0.075 mg/（kg·d），2 次/d，2 次用药需间隔12 h，空腹服用，用药过程中监测血药浓度，若血药浓度不在5～10 ng/mL 及时调整药量，治疗6 个月。

1.2.2 联合组 在西医组基础上加用健脾祛湿法，药方组成如下：白术10 g，金樱子10 g，黄芪20 g，肉桂3 g，赤小豆10 g，益母草10 g，茵陈10 g，车前草10 g，太子参20 g，地龙10 g，猪苓10 g，芡实10 g，泽泻10 g。1 剂/d，以水煎服，分早晚2 次服用，治疗6 个月。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疗效 治疗6 个月后，水肿等症状消失，24 小时尿蛋白定量（24 h UTP）＜0.3 g，血清白蛋白（ALB）水平＞35 g/L，肾功能复常为显效；水肿等症状明显减轻，24 h UTP 0.3～3.5 g 或较治疗前下降＞50%，血清ALB 水平30～35 g/L，肾功能好转为有效；未达显效与有效标准为无效[5]。将显效、有效计入总有效。

1.3.2 中医症候积分 对比两组治疗前和治疗6 个月后中医症候积分，包括倦怠乏力、食少纳呆、身重困倦、口干口苦、恶心呕吐、气短懒言，依照严重程度分别计无（0 分）、轻度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），总分0～18 分，得分高低与症状严重程度成正比。

1.3.3 肾功能指标 于治疗前和治疗6 个月后各采集1 次两组24 h 尿量，以双缩脲比色法检测24 h UTP，仪器选用日立7600，并各抽取1 次空腹肘静脉血（5 mL），离心（速率：3 000 r/min，时间：15 min）取上清液，以溴甲酚绿法、肌氨酸氧化酶法分别检测血清ALB、肌酐水平，仪器选用日立7600，使用MDRD 公式计算出肾小球滤过率（eGFR）。

1.3.4 免疫功能指标 分别于治疗前、治疗6 个月后抽取患者3 mL 空腹静脉血，抗凝，以艾森生物有限公司提供的流式细胞仪（型号：NovoCyteD2060R）测定免疫功能指标（CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）。

1.3.5 不良反应 包括头痛、肝肾功能异常、胃肠道反应、失眠等。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 22.0 处理，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 西医组女18 例，男34 例；年龄45～76 岁，平均（58.92±6.77）岁；病程3～40 个月，平均（20.67±8.48）个月；病理分期：16 例Ⅰ期，23 例Ⅱ期，13 例Ⅲ期；体重指数18.44～27.62 kg/m2，平均（22.75±2.04）kg/m2。联合组女15 例，男37 例；年龄44～78 岁，平均（60.51±7.45）岁；病程2～42 个月，平均（23.79±8.91）个月；病理分期：15 例Ⅰ期，26 例Ⅱ期，11 例Ⅲ期；体重指数18.23～27.36 kg/m2，平均（23.23±1.92）kg/m2。两组一般资料（病程、体重指数、年龄、性别、病理分期）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 联合组总有效率（92.31%）较西医组（71.15%）高（χ2=7.792，P=0.005），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后中医症候积分比较 两组治疗前中医症候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组中医症候积分均较治疗前降低，且联合组低于西医组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（）]

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（）]

2.4 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组24 h UTP、eGFR、ALB 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组24 h UTP水平均较治疗前下降，联合组较西医组低，两组eGFR、ALB 水平均较治疗前升高，联合组均较西医组高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（）

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前，两组CD8+、CD4+与CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗6 个月后的CD8+、CD4+与CD4+/CD8+水平与治疗前比较，两组均改善，且联合组改善程度较西医组高（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能指标比较（）

表4 两组治疗前后免疫功能指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组治疗期间不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.487，P=0.485），见表5。

表5 两组治疗期间不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

IMN 病机目前尚未明确，可能是由于免疫复合物异常沉积，刺激炎症介质释放，损伤足细胞，从而引起蛋白尿[6-7]。他克莫司一方面可通过调节靶标蛋白的去磷酸化过程，取得免疫调节效果，另一方面可减轻足细胞损伤，达到减少蛋白尿、改善肾功能的目的[8]。陈琪等[9]指出他克莫司单药治疗IMN，总缓解率超过80%，短期疗效确切。但他克莫司存在长期服用有毒副作用、停药后易复发等缺陷，导致其临床应用受限。

中医学中无IMN 确切病名，根据其临床特征可纳入“尿浊”“水肿”等范畴，其中脾虚湿热型较为常见，治疗应以祛湿活血、益气健脾为原则。健脾祛湿法组方包括白术、金樱子、黄芪、肉桂、赤小豆、益母草、茵陈、车前草、太子参、地龙、猪苓、芡实、泽泻等，其中白术可燥湿利水、益气健脾；太子参具有大补元气的功效；泽泻发挥利水渗湿的作用；肉桂可化湿温阳；黄芪具有健脾益气之功效；金樱子可固肾涩精；车前草可利尿解毒；芡实具有燥湿健脾之功效；猪苓可利水除湿；赤小豆发挥利水消肿作用；地龙可活血散瘀；茵陈则可祛湿清热；益母草具有消肿通络之功效。诸药合用，共奏化湿利水、清化湿热、健脾益气之功效。且现代药理研究显示，白术可提升机体自由基清除能力，抗氧化作用显著；黄芪能增强机体免疫力，降低IMN 复发风险；猪苓能增加肾脏血流，提升肾小球滤过率，且具有减少蛋白尿的作用[10-13]。eGFR、ALB、24 h UTP 与IMN 病情严重程度关系密切，监测以上指标水平可识别疾病进展，判断疾病预后[14-16]。本研究以健脾祛湿法辅助他克莫司治疗脾虚湿热型IMN，结果显示，治疗后联合组总有效率、eGFR、ALB 水平均明显较西医组高，中医症候积分、24 h UTP 水平均明显较西医组低（P＜0.05），说明该治疗方案能改善肾功能，缓解临床症状，提高治疗效果。究其原因，健脾祛湿法中各中药发挥协同效应，茵陈、车前草、地龙等可燥湿清热，黄芪、白术等益气健脾，太子参则能大补元气，符合脾虚湿热型IMN 治疗原则，从而达到改善肾功能的目的。

T 细胞在胸腺内逐渐成熟，分化成CD8+T 细胞、CD4+T 细胞，二者比值是反映机体免疫功能正常与否的重要指标[17-18]。现多认为IMN 是自身免疫系统疾病，表现为患者体内T 细胞亚群的失衡[19-20]。本研究数据对比发现，两组治疗后免疫功能指标均明显改善，且联合组改善程度较西医组高（P＜0.05），提示健脾祛湿法联合他克莫司能改善脾虚湿热型IMN 患者免疫功能。出现此结果的原因可能为健脾祛湿法组方中白术与黄芪等发挥调节免疫功能的作用，全方能整体纠正脏腑功能失调，扶助正气，提升细胞免疫功能。本研究还对药物安全性进行探讨，发现两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明健脾祛湿法联合他克莫司安全性高。

综上，健脾祛湿法辅助他克莫司治疗脾虚湿热型IMN 可提高免疫功能及肾功能，缓解临床症状，提高疗效，且安全性可观，可作为治疗IMN 优选方案。但健脾祛湿法辅助他克莫司治疗脾虚湿热型IMN 的远期效果仍需后续延长随访时间进行随机对照研究加以证实。