陈沁阳 张杰 谢晓慧 吴名娇 冯健伟 陈娟 综述 姚文秀 审校

SWI/SNF复合体是由多种蛋白组成的复合体，参与染色质重塑过程，并因此参与重要的细胞进程和功能调控，如基因表达、增殖和分化，具有抑制肿瘤发生发展的作用[1]。SWI/SNF复合体中有10～15个亚基，亚基的不同组合产生各种复合物，一些核心亚单位是组装复合物所必需的，特别是SMARCB1（又称INI1）、SMARCA2（又称BRM）、SMARCA4（又称BRG1）、ARID1A和ARID1B[2]。SWI/SNF复合体的突变广泛分布于各种人类肿瘤中，这些突变最常见于SMARCA4（又称BRG1）亚基[3]。据统计，具有SMARCA4/BRG1缺失的非小细胞肺癌（SMARCA4-deficient nonsmall lung cancer，SMARCA4-dNSCLC），至少占所有非小细胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）的10%[4]，并且与NSCLC的侵袭性和不良预后有关[5]。在过去的20年中，NSCLC细胞系和肿瘤样本中的BRG1蛋白丢失已有大量文献报道[6-7]，但直至近年才出现SMARCA4-dNSCLC的概念[8]。本文将对SMARCA4-dNSCLC的临床表现、病理特点和治疗策略进行综述，以期为临床提供参考。

1 SMARCA4/BRG1缺失型NSCLC的临床病理表现

2015年Le Loarer等[9]在成年男性人群中发现了一个具有高度侵袭性胸肉瘤的亚群，并发现这个亚群存在SMARCA4/BRG1丢失，该亚群的胸肉瘤在转录组学上与恶性横纹肌瘤和卵巢高钙血症型小细胞癌（small cell carcinoma of the ovary hypercalcemic type,SCCOHT）相似，但由于其基因组不稳定、TP53的频繁突变、较高的肿瘤负荷和SMARCA4/BRG1的缺失与SCCOHT存在差异，被称为SMARCA4/BRG1缺陷型胸肉瘤（SMARCA4-dTS）。除SMARCA4/BRG1缺陷型胸肉瘤外，2000年Wong等[10]首次报道了ARCA4/BRG1缺失的NSCLC，其临床病理特点与SMARCA4/BRG1缺失的胸肉瘤不同。SMARCA4-dTS患者肿瘤主要位于纵隔或胸壁，但也有部分位于肺部[11]。SMARCA4-dTS由具有局灶性横纹肌表型的肿瘤细胞组成，可以表达SOX2、CD34和SALL4等生物标记物。而SMARCA4-dNSCLC虽然同样常发生在中年男性，并与吸烟史密切相关[12]，但肿瘤在肺内有明显占位，肿瘤细胞呈片状和小叶状排列，具有清晰细胞质或者具有明显嗜酸性核仁的大型多形肿瘤细胞[13]，甚至会出现肝样分化的特征，含有丰富的细胞质糖原，具有细胞质清除机制和小梁状生长模式[8]。SMARCA4-dNSCLC常发生SMARCA4和KRAS、TP53、KEAP1、STK11共突变，ALK、EGFR、ROS1等常见突变几乎均为阴性[5]。其中KEAP1和STK11的突变与化疗和免疫治疗的耐药性相关[14]，提示携带上述基因共突变的SMARCA4-dNSCLC治疗具有一定难度。多数研究中的病例TTF-1表达均为阴性，而CK7和HepPar-1常表达阳性[8，15]。HepPar-1的表达通常呈弥漫性且强烈，具有独特的颗粒（线粒体）细胞质模式，如正常肝脏和肝细胞癌[8]，因此仅根据HepPar-1表达阳性可能会误诊为原发性或转移性低分化肝细胞癌。有研究发现[16]，在NSCLC中，BRG1缺失与BRG1完整相比，PD-L1≥1%的表达分别为42%和26%，但PD-L1≥50%的表达无显著性差异。SMARCA4-dNSCLC独特的形态学和基因谱使之单独列为一个亚型，对其的诊断需要全面而详尽。

迄今为止，几项大型回顾性研究的数据表明[16-18]，SMARCA4-dNSCLC患者的中位年龄约60岁，男性占多数，且有长期吸烟史。另一项回顾性分析表明[18]，SMARCA4/BRG1的缺失还与较大的肿瘤体积、胸膜浸润、血管浸润以及肺气肿和大疱病相关。Agaimy等[8]回顾了麻省总医院的数据集，发现SMARCA4-dNSCLC患者中，接受一线铂类双联化疗（11例）或化疗+免疫治疗（5例）的无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为38 d和35 d ，疗效及预后显著差于一般NSCLC患者。并且研究者认为在SMARCA4-dNSCLC中，BRG1蛋白的丢失大部分发生在SMARCA4基因截断突变的背景下，且同时具有SMARCA4基因突变的SMARCA4-dNSCLC恶性程度更高[17]。而另一项研究[8]中，11例SMARCA4-dNSCLC患者中有6例在0～4.4个月（中位数1个月）死于疾病，1例患者复发，1例术后分期较早的患者生存时间至少为28个月。由此可见，SMARCA4-dNSCLC的恶性程度高、肿瘤发展迅速、患者PFS和总生存（overall survival，OS）低，传统放化疗和靶向治疗难以改善患者生存。

2 SMARCA4/BRG1缺失型NSCLC的治疗策略

2.1 传统治疗策略

SWI/SNF复合体与治疗的相关性一直是研究者深入研究的课题。既往研究[19]发现，SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的下调会导致肿瘤细胞对顺铂的敏感性增强，因此SMARCA4-dNSCLC对顺铂的治疗是有效的。但也有研究[8，17]发现，SMARCA4/BRG1缺失的NSCLC患者从铂类化疗中获益有限。1例43岁SMARCA4-dNSCLC男性患者，PDL1表达阴性，经过三线治疗失败后，使用四线纳武利尤单抗治疗，疾病控制达14个月以上[20]。表明PD-1单抗可能是SMARCA4-dNSCLC有前景的治疗策略。针对免疫治疗，最新研究[5]发现在445例接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的患者中，有SMARCA4突变的患者较SMARCA4野生型具有更高的客观缓解率（overall response rate，ORR），生存率有显著提高，SMARCA4突变型肺癌可能对免疫治疗更为敏感。也有研究[21]认为，存在SMARCA4突变可能会使具有KRAS突变的NSCLC的免疫治疗效果更差。

2.2 新型分子途径潜在靶点

SMARCA4-dNSCLC通常缺乏EGFR、ALK、ROS1等常见驱动基因的突变，一些新型分子通路的潜在靶标的出现，为临床提供了有效治疗高肿瘤负荷SMARCA4-dNSCLC的方法，指明了未来临床研究方向。

2.2.1 通过直接或间接作用于SMARCA4/BRG1 SWI/SWF中的两个同源催化亚基SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM是相互排斥的[22]。既往研究[8]（60例）表明，与完整的表达相比，SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的表达缺失与不良预后相关。另一项研究[23]（193例）表明，SMARCA2/BRM的低表达与NSCLC患者的预后差相关（5年OS率：32.3% vs.53.5%）。多项研究揭示了BRM是SMARCA4/BRG1突变型肿瘤中的合成致死靶标，并且SMARCA4/BRG1缺失型肺癌细胞需要完全耗竭BRM才能在体内和体外有效抑制肿瘤细胞生长[24-26]。鉴于此特点，BRM和BRG1抑制剂，通过下调BRM依赖性基因表达，并且在SMARCA4/BRG1突变型肺肿瘤异种移植模型中显示抗增殖活性[27]。已知BRM耗竭与氧化磷酸化途径相关[26]，并且SMARCA4/BRG1缺失型肺癌细胞对能量应激的转录反应迟钝，从而产生了一种可用于治疗的合成致死相互作用[28]，这些发现为进一步开发氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂作为治疗SMARCA4-dNSCLC的药物提供了理论基础，并且新型小分子制剂IACS-010759作为氧化磷酸化抑制剂现已开始在临床试验中使用。BRG1和EZH2具有遗传拮抗作用[29]，EZH2抑制剂（如tazemetostat）还可以下调SMARCA2/BRM的表达，直接和间接抑制SMARCA4/BRG1突变肿瘤的增值活性[30]，而且SMARCA2/BRM还可作为EZH2抑制剂在SMARCA4-dNSCLC中的生物标志物。这一观点也被Fillmore等[31]和Januario等[32]的研究证实，EZH2抑制剂可以下调SMARCA4-dNSCLC的增殖活性。

2.2.2 作用于肿瘤增殖途径 SMARCA4/BRG1的丢失可导致与复制压力和复制前功能相关的基因表达变化，促进复制应激，使ATR途径激活而导致肿瘤的生长[33-34]。抑制ATR途径激活是防止SMARCA4/BRG1缺失型肿瘤细胞大量增殖的关键，揭示了靶向ATR途径的治疗前景，通过靶向复制应激反应抑制ATR途径，可抑制SMARCA4-dNSCLC的肿瘤生长[35]。有研究[36]提出极光激酶A（AURKA）对于SMARCA4-dNSCLC的存活和增殖同样至关重要，因此靶向AURKA的抑制剂可能为SMARCA4-dNSCLC的研究提供新的治疗策略。SMARCA4/BRG1的缺失可以发生在很多肿瘤中，其中最常见的是SCCOHT，在这个卵巢癌亚型中，SMARCA4/BRG1的缺失会导致细胞周期蛋白D1的表达降低，并对CDK4/6抑制剂产生选择性敏感性[37]。Xue等[38]证明了相同机制也发生在NSCLC中，并且CDK4/6抑制剂在小鼠肺癌异种移植模型中能有效抑制肿瘤的生长。

3 新型药物联合传统治疗策略

有研究表明[39]，BRM的降低可以增加SMARCA4-dNSCLC的辐射敏感性，因此BRM抑制剂联合放疗（单次剂量＞2～6 Gy）或许可以改善SMARCA4-dNSCLC患者的治疗效果。Hoadley等[33]的研究发现，EZH2抑制剂能使SMARCA4-dNSCLC对TopoII抑制剂（依托泊苷）的敏感性增加，EZH2抑制剂联合依托泊苷可能是SMARCA4-dNSCLC患者治疗的关键，需要更多大型的临床研究来进一步证实。

4 结语

SMARCA4-dNSCLC的临床表现和病理特点复杂多样，并且具有肿瘤间异质性，组织形态学多样性和多种遗传驱动因素等特点，为临床准确认识此类疾病带来很大的挑战。对于侵袭性强、病情发展迅速的SMARCA4-dNSCLC的临床病理特点和治疗策略，迄今为止仍然没有更加准确详细的研究结论。如何准确的识别此类肿瘤并给予更精确有效的治疗，从而改善患者生存质量，提高生存率仍是临床急需解决的问题。本文介绍了SMARCA4-dNSCLC临床病理特征和现有的治疗策略。SMARCA4/BRG1或许可作为新的NSCLC免疫治疗的预测生物标志物，但未来还需要进一步的研究证实这一观点。一些新型制剂在其他肿瘤中已获得一定进展，为临床应用于SMARCA4-dNSCLC带来可行性，这一部分的研究还有待继续开展。肿瘤的发生发展作用机制是一个复杂的过程，目前所了解的临床病理特点和治疗策略有限，仍需要更多的大型回顾性研究或前瞻性研究来完善SMARCA4-dNSCLC的治疗策略。SMARCA4/BRG1的改变可以发生在许多肿瘤中，其中的异同点还有待进一步研究。