李硕兰 李明武 李光妹 汪林 万荣 马萌

2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国结核分枝杆菌分离株的总耐多药率为6.8%[1]，高于全球平均水平。近些年，国内外诸多学者对影响耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)治疗转归的相关因素开展了大量的流行病学调查，但研究结果差异较大。为了探讨影响MDR-PTB治疗转归的因素，本研究采用Meta分析的方法，对影响我国MDR-PTB患者治疗转归的相关因素进行综合评价，以期为我国MDR-PTB的防治工作提供依据。

资料和方法

一、检索策略

通过计算机检索中文数据库(中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库)和英文数据库(PubMed、Embase、Web of Science)，搜集以中国人群为基础的影响MDR-PTB治疗转归的研究，检索时限均为从建库至2021年12月31日。采用主题词与自由词相结合的方式，并依据不同数据库的特点进行调整。同时检索纳入研究文献的参考文献，以完善相关资料。主题词包括：耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、治疗结局(outcome)、影响因素(factor)、中国(China)。自由词包括：结核(tuberculosis)、MDR、转归(effect)、危险因素(risk factor)等。

二、纳入与排除标准

1. 纳入标准：(1)研究类型：队列研究和横断面研究；(2)研究对象：登记确诊的中国MDR-PTB患者；(3)结局指标：MDR-PTB患者治疗转归的情况，包括治疗成功(治愈和完成治疗)和不良结局(治疗失败、丢失、死亡和未评估)。

2. 排除标准：(1)重复发表的文献；(2)信息不完整、不清晰或出现错误的文献；(3)数据不完整或计算错误的文献；(4)综述类文献；(5)非中英文文献。

三、文献筛选和数据提取

1. 文献筛选：由2名研究员独立筛选文献，提取资料，并交叉核对。如遇分歧，则相互讨论解决或请第三方协助裁定。

2. 资料提取：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间等；(2)研究对象的基线特征，包括样本量和平均年龄；(3)研究因素；(4)偏倚风险评价的关键要素；(5)所关注的结局指标和结局测量数据。

3. 观察指标：(1)性别：男性、女性；(2)年龄：是否≥60岁；(3)职业：农民或其他；(4)户籍：本地户籍或外地户籍；(5)居住地：是否在农村居住；(6)复治：符合以下两条任意一条者：①因不合理或不规则服用抗结核药物治疗≥1个月的患者，②初治失败和复发患者；(7)合并症：合并除肺结核以外的疾病，如糖尿病、肝脏疾病、血液疾病等；(8)不规范治疗：不满足“早期、联合、适量、规律、全程”的原则；(9)标准化治疗：个体化治疗或标准化治疗；(10)不良反应：凡与用药目的无关，并给患者带来不适或痛苦的反应统称为不良反应；(11)空洞形成：有无空洞；(12)不合理化疗：以WHO推荐治疗方案和我国治疗指南的意见为标准判断治疗方案是否合理；(13)免疫增强剂：治疗中有无使用免疫增强剂；(14)氧氟沙星耐药：所感染的结核分枝杆菌是否对氧氟沙星耐药。

四、纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价，并交叉核对结果。纳入的队列研究的偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[2]进行评价；纳入的横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推荐的偏倚风险评价标准进行评价[3]。

五、统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，收集相关数据，建立数据库并核对。纳入研究结果间的异质性使用P值和I2值进行判断，若P>0.05，表示无异质性；若P≤0.05，表示有异质性。若I2≤50%，认为各研究结果间异质性差异无统计学意义，选择固定效应模型；若I2>50%，则各研究结果间异质性差异有统计学意义，需进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性的影响后，选择随机效应模型进行Meta分析。此外，通过敏感性分析和失安全系数(fail-safe number，Nfs)来说明分析结果的稳定性。发表偏倚使用漏斗图和Egger线性回归检验的方法进行分析。Meta分析的检验水准α=0.05。

结 果

一、纳入文献的基本特征与偏倚风险评价

初步筛检共检出相关文献1394篇，经逐层筛选后，最终纳入21项研究[4-24]，包括4663例患者。文献检索流程及结果见图1。纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

二、Meta分析结果

1. 异质性检验：经检验，在单因素分析中，性别、农村、复治、合并症、不合理化疗、免疫增强剂和氧氟沙星耐药的I2≤50%，选择固定效应模型进行Meta分析；年龄、农民、外地户籍、标准化治疗、不规范治疗、不良反应和空洞的I2>50%，选择随机效应模型进行Meta分析。在多因素分析中，合并症、不良反应、空洞的I2≤50%，选择固定效应模型进行Meta分析；复治、不合理化疗、不规范治疗的I2>50%，选择随机效应模型进行Meta分析，见表2。

表2 研究因素的异质性检验

2. 单因素分析：单因素分析结果表明，一般人口学特征中的年龄(OR=2.49，95%CI：1.21～5.11；图2)、外地户籍(OR=2.10，95%CI：1.28～3.43；图3)、农村(OR=1.35，95%CI：1.05～1.74；图4)是MDR-PTB治疗转归的危险因素。临床相关因素，如复治(OR=1.98，95%CI：1.59～2.47；图5)、合并症(OR=1.78，95%CI：1.39～2.27；图6)、不规范治疗(OR=8.19，95%CI：1.77～37.99；图7)、不良反应(OR=3.26，95%CI：1.97～5.39；图8)、不合理化疗(OR=7.71，95%CI：3.59～16.58；图9)、耐氧氟沙星(OR=2.14，95%CI：1.50～3.06；图10)是MDR-PTB治疗转归的危险因素。性别、农民、标准化治疗、空洞、免疫增强剂差异均无统计学意义，见表3。

表3 耐多药肺结核治疗不良转归影响因素的单因素合并分析结果

图2 年龄与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图3 外地户籍与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图4 农村与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图5 复治与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图6 合并症与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图7 不规范治疗与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图8 不良反应与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图9 不合理化疗与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

图10 氧氟沙星耐药与耐多药肺结核不良转归的单因素Meta分析

3. 多因素分析：多因素分析结果表明，临床相关因素，如复治(OR=2.63，95%CI：1.54～4.47；图11)、合并症(OR=4.28，95%CI：2.61～7.03；图12)、不良反应(OR=2.71，95%CI：1.87～3.93；图13)、空洞(OR=2.79，95%CI：1.82～4.28；图14)、不合理化疗(OR=5.80，95%CI：2.05～16.41；图15)、不规范治疗(OR=6.05，95%CI：1.91～19.18；图16)均是MDR-PTB治疗转归的危险因素，见表4。

图11 复治与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

图12 合并症与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

图13 不良反应与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

图14 空洞与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

图15 不合理化疗与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

图16 不规范治疗与耐多药肺结核不良转归的多因素Meta分析

表4 耐多药肺结核治疗不良转归影响因素的多因素合并分析结果

4. 敏感性分析：通过逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示，在单因素分析中，农村的稳定性较差，其余因素均较稳定。在多因素分析中，不规范治疗的稳定性较差，其余因素均较稳定。对于单因素分析中的农村和多因素分析中的不规范治疗，剔除漏斗图中明显偏离95%的点的文献和样本量<50的文献后，重新进行Meta分析，发现农村和不规范治疗的合并OR值变化小，稳定性增加。

5. 发表偏倚：本研究选用漏斗图分析来评估发表偏倚，考虑到检验的可信度，对纳入文献不少于10篇的研究因素进行分析。从漏斗图中可以得到，性别(图17)和复治(图18)基本对称，同时使用Egger线性回归检验，结果表明这两个因素的P值分别为0.083和0.465，提示二者发表偏倚较小。

注 考虑到检验的可信度，对纳入文献不少于10篇的研究因素进行分析

注 考虑到检验的可信度，对纳入文献不少于10篇的研究因素进行分析

讨 论

关于MDR-PTB治疗结局的危险因素，诸多研究对其进行了探索，但各研究间存在研究因素不同、研究地域差异、研究结果不一致等情况。因此，本研究对国内现有相关研究进行了Meta分析。

Meta分析结果显示，复治是MDR-PTB不良转归的危险因素，这与最近一项包含1447例患者的研究[25]和另一项纳入1599例患者的研究[26]的结果一致。复治非耐药患者更容易发生MDR-PTB[27]，且在影像学上差异也较为明显[28]，复治MDR-PTB患者的病灶范围、肺毁损、空洞数量较初治患者均更为严重。另外，一项基于25个国家涵盖12 030例MDR-PTB患者的Meta分析表明，氧氟沙星和莫西沙星与MDR-PTB的治疗转归均呈明显正相关[29]，二者均可提高治疗成功率并降低病亡率[30]，但复治MDR-PTB患者对氧氟沙星和莫西沙星均有着更高的耐药率[31]，这可能是复治MDR-PTB患者更易发生不良转归的原因之一。

关于MDR-PTB患者的治疗转归，传统危险因素合并症不可忽略，本研究也提示合并症是MDR-PTB患者不良转归的危险因素。糖尿病和MDR-PTB相互影响，互为危险因素[32]。国内外研究显示，合并糖尿病的MDR-PTB患者治疗周期延长、痰菌阴转率下降、死亡风险增加，更易出现不良转归，其治疗成功率及生存期均明显低于未合并糖尿病的MDR-PTB患者[33-36]。其原因可能与持续高糖状态使机体免疫力降低[37-38](如外周淋巴细胞活性下降，白细胞介素12、γ-干扰素大量减少，慢性炎症等)、不良反应[39]、药物之间和药物与糖代谢间相互作用[40]有关。合并肝脏疾病对MDR-PTB治疗转归的影响也值得关注，既往有基础肝脏疾病的MDR-PTB患者更容易出现药物性肝损伤[41-42]，严重的肝损伤可使治疗暂停或中断，最终导致不良转归。

与塞拉利昂的一项研究相似，本研究发现不良反应也是MDR-PTB出现不良转归的危险因素[43]。MDR-PTB治疗发生不良反应常见于胃肠道反应、药物性肝损伤和关节或肌肉痛，且约有45%的患者需要更换或暂停甚至中断药物治疗[44]，最终可导致不良转归的出现。此外，空洞也是MDR-PTB治疗转归的危险因素。Corbetta等[45]研究显示，空洞部位肺组织破坏严重且纤维组织大量增生，局部血供差，有利于结核分枝杆菌繁殖，且化疗药物不易达到最低抑菌浓度，从而导致治疗效果不显著，对有空洞的患者应高度警惕不良结局的发生。

Meta分析表明，不规范治疗和不合理化疗均是MDR-PTB治疗转归的危险因素，提示临床医生在治疗前应完善耐药的相关检查，根据行业治疗规范来进行MDR-PTB的治疗。MDR-PTB具有治疗周期长、经济负担大、更易产生不良反应等特点，使MDR-PTB治疗难度大、患者依从性差，影响治疗效果。目前，临床上对结核分枝杆菌药物敏感性的检测技术繁多，特别是快速分子生物学检测技术，如GeneXpert MTB/RIF、基因芯片等的出现明显缩短了临床医生对肺结核耐药性的诊断时间[32]，但基层医院多缺乏快速分子生物学检测技术，无法及时有效地对肺结核耐药性进行诊断，会影响合理化疗方案的制定，故应进一步推广快速分子生物学检测技术在基层医院的普及，以便更好地为临床诊治服务。

此外，单因素Meta分析结果提示，一般人口学特征中的年龄≥60岁、外地户籍、农村居住也是MDR-PTB治疗转归的危险因素。≥60岁的老年人机体各器官功能、药物耐受程度、免疫力等多低于青壮年，且常有其他基础疾病，因此更易出现MDR-PTB 不良转归[8]。外地户籍人群多为流动人口，存在工作及住址不固定、无医保或异地医保等情况，具有不稳定性高、依从性差的特点，从而影响了外地户籍患者治疗成功率[22]。农村存在医疗水平较城市差，患者对结核病的重视度不足，至上级医院治疗不便利等问题，虽然近年直接面视下的短程化疗的广泛实施和国家对耐药结核病患者的政策补助在一定程度上缓解了上述情况[46-47]，但还应进一步深入开展政策研究。

本研究的局限性：(1)纳入的研究均为已发表文献，存在发表偏倚的可能性；(2)纳入的文献较少，部分因素相关文献更少，存在一定局限性；(3)各研究纳入人群特征、具体干预措施等存在差异，导致纳入各研究之间存在一定的异质性；(4)受纳入文献所限，并未对具体合并症类型进行分析；(5)系统评价只分析了研究疾病的某个方面，对疾病的整体情况代表性相对较差。

综上所述，现有的有限证据表明，一般人口学特征年龄≥60岁、农村居住、外地户籍和临床相关因素中的复治、合并症、不良反应、空洞、不合理化疗和不规范治疗均是MDR-PTB治疗转归的危险因素。在今后的诊疗中，应注意具有上述危险因素的患者，加强对其监管，减少不良转归的发生，提高治疗成功率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献李硕兰：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；李明武：酝酿和设计实验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，支持性贡献；李光妹：采集数据，行政、技术或材料支持，支持性贡献；汪林：实施研究，支持性贡献；万荣：实施研究，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献；马萌：采集数据，行政、技术或材料支持，支持性贡献