中国防痨协会多学科诊疗分会 《中国防痨杂志》编辑委员会中华医学会放射学分会临床多学科合作工作组

胸内结节病是一种原因不明的，以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性疾病，而肺结核则是由结核分枝杆菌导致的慢性呼吸道传染病。两者病理上均可表现为上皮样细胞肉芽肿，且在临床表现、影像学特征等方面具有一定的相似性，给诊断带来困扰。两种疾病治疗方案截然不同，结节病首选糖皮质激素，而结核病则需进行抗结核治疗。如果出现误诊，糖皮质激素的不恰当使用可能会导致结核病恶化，而不必要的抗结核治疗则会增加结节病患者药物不良反应的发生。在结核病高负担国家和地区，结节病误诊为结核病情况屡见不鲜，需引起关注。据统计，我国约21.0%～40.4%的肺结节病曾被误诊为肺结核[1-2]，印度报道结节病误诊结核病的比例也高达30.7%[3]。

我国是结核病高负担国家，结核病发病例数仅次于印度，居世界第二位。2020年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)估算我国结核病发病率为59/10万[4]。结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)为对先前获得的结核分枝杆菌抗原产生的持久免疫反应状态，而没有活动性结核病证据。我国LTBI人口基数庞大，15岁及以上人群潜伏感染率为20.3%，并随年龄增长呈现增加趋势[5]。2017年，国家卫生与健康委员会发布了肺结核病诊断标准[6]；2019年，中华医学会呼吸病学分会发布了中国结节病诊断和治疗专家共识[7]。但在临床实际工作中，对两种疾病鉴别与处置上尚存在一些亟待解决的问题：一是感染因素，包括结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)在内，可能与结节病的发病相关[8]，虽然迄今为止尚无明确结论，但在临床工作中，由于缺乏有效的生物学标志物用于两种疾病的鉴别，给鉴别工作带来挑战；二是结核分枝杆菌病原学检查在鉴别诊断中发挥关键作用，但对组织标本中病原学检查技术的运用尚未形成共识；三是在临床鉴别过程中，对相关辅助检查的评价、鉴别诊断流程等方面也需及时更新；四是结节病患者，特别是接受生物制剂、长期糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗的结节病患者，需研究制定LTBI的筛查与管理策略等。为此，中国防痨协会多学科诊疗分会、《中国防痨杂志》编辑委员会与中华医学会放射学分会临床多学科合作工作组联合组织相关学科专家在充分讨论后制定了本共识。

共识形成

中国防痨协会多学科诊疗分会、《中国防痨杂志》编辑委员会和中华医学会放射学分会临床多学科合作工作组联合成立共识编制指导委员会，确定了共识专家组成员(共计55名)。专家主要来自结核科、呼吸科、影像科、病理科及其他相关学科，在结节病和结核病诊疗领域经验丰富，均具有高级职称资格。指导委员会采用了基于德尔菲法的专家共识编制流程：首先向多学科专家组收集、归纳和形成14个临床问题，并就临床问题由专家组投票达成一致。然后，证据组专家结合临床问题对近20年来国内外发表的相关文献进行检索，原始数据来源于PubMed、万方数据库和中国知网数据库。经过筛选，共对304篇文献进行了系统分析和评价，重点纳入了荟萃分析、系统综述、随机对照研究、队列研究、病例系列研究等。在共识编写过程中，核心撰写组经过反复征求专家意见，并结合我国诊断和检测技术应用现状和实际情况，整合并起草了关于结节病与结核病临床鉴别和处置的11条推荐意见。最后，使用在线问卷方式，由专家组成员对逐条推荐意见进行评价和赋分，评价内容包括：同意度、重要性、熟悉程度、证据强度、推荐强度等，采取5级，10分评分制。共发出问卷55份，回收有效问卷50份(90.9%)。经统计，各条推荐意见的一致性较高，变异系数均<30%(表1)。

表1 结核病流行背景下胸内结节病与结核病临床鉴别与处置推荐意见一致性

经过文献系统评价发现：结核分枝杆菌与结节病发病相关性尚无确定性结论；在结核病流行国家和地区对于结节病与结核病的临床鉴别与处置仍存在许多不确定性；基于结节病与结核病鉴别的高质量临床研究证据是不足的，缺乏可靠的新型生物标志物用于结节病和结核病鉴别。因此，本共识中的推荐意见未给出具体的循证医学证据质量评价和推荐强度分级[9]，而是结合当前的研究成果、重要性及技术可及性，对每条推荐意见采取了“应该”“建议”和“可能”表述。经德尔菲法问卷调查，专家对逐条推荐意见的推荐强度表达“同意”和“比较同意”的一致率均>90%。

共识内容

推荐意见1：结节病是一种可累及全身多器官的肉芽肿性疾病，当与结核病鉴别困难时，应积极寻找胸外器官受累证据，提高诊断效率。

90%以上结节病患者有不同程度的肺受累和(或)胸内淋巴结肿大，而胸内结节病患者中约40.6%有胸外受累，最常见部位是胸外淋巴结(23.1%)和皮肤(13.5%)[10]，其次为肝或胃肠道、眼、肾、神经系统、心脏、胸膜、肌肉和骨骼受累等(图1～9)。因此，当胸部病变特征不足以诊断时，应进行详细的病史采集和仔细的全身体格检查，努力寻找胸外受累的线索，及时启动专科检查。

图1～9 结节病胸外器官和组织受累表现。图1～3为结节病皮肤受累表现。图1可见患者左眉际处多发红色粟粒大小丘疹，融合成片，约2 cm大小，边界不清。图2为结节病冻疮样狼疮，可见患者双侧面颊部紫红色浸润性斑块，表面有鳞屑。图3可见患者背部多发紫红色米粒大小丘疹、结节，部分融合，触之有浸润感，为典型结节病皮疹表现。图4～5为同一病例。患者，女，51岁，诊断结节病。图4为肺CT纵隔窗，显示右上纵隔气管旁多组淋巴结肿大，伴斑点样钙化，左侧胸腔积液，双腋下多发淋巴结肿大，右胸壁软组织肿胀。图5为患者腋前区和肩部皮肤可见多个椭圆形紫红色结节，质地坚硬；皮肤病变组织活检，病理提示肉芽肿性变，符合结节病。图6为胸内结节病患者可见胫前散在大小不等红色丘疹及斑块，部分上覆白色鳞屑，斑块形态不规则，边界较清楚。图7～9为眼结节病。图7为荧光素眼底血管造影，显示眼结节病患者视网膜血管炎表现。图8可见眼结节病导致房水混浊，虹膜周边可见数个灰白色Busacca结节。图9可见结节病患者右上眼睑肿胀，睑结膜炎

结节病所致浅表淋巴结肿大多位于颈、腋窝、腹股沟和滑车上等处，通常无痛、不融合、与周围组织无粘连。皮肤受累表现包括冻疮样狼疮、结节红斑、皮下结节、丘疹和斑块等，其中，冻疮样狼疮为皮肤结节病的特征性表现，表现为耳、颊部、鼻尖、指趾等处对称出现，浸润较浅的慢性硬化性丘疹或斑块。11%～23%的结节病患者伴有眼部病变[11-12]，主要表现为肉芽肿性葡萄膜炎(以前和中葡萄膜炎多见，积脓少见)[13-14]，角膜炎和结膜炎临床也较为常见，巩膜、眼睑、泪腺、视神经和眶周也可受累，但较少见。2%的结节病有心脏受累，早期无明显症状，随病情进展可以出现心悸、晕厥、左心衰竭等表现，常规心电图可作为结节病心脏受累的初筛手段，可发现完全性传导阻滞，室性或房性心律失常等，结节病易累及肝及胃，而肠道罕见，由于患者临床表现隐匿或缺少特异性消化道症状，常需通过活检明确诊断。结节病相关胸腔积液出现于1%～3%的结节病患者中，以气短和乏力为主要表现，由于胸腔积液检查缺乏特异性，容易与结核性胸膜炎混淆。

肺结核也可以合并肺外结核，常见于血行播散性肺结核、糖尿病合并肺结核，以及其他免疫功能低下患者[15]。肺外结核包括淋巴结结核、结核性浆膜腔积液、骨关节结核、泌尿及生殖系统结核、肠结核和结核性脑膜炎等。肺外淋巴结结核以颈部最为多见，主要位于胸锁乳突肌外缘及锁骨上区，呈串珠样或簇集样排列，可增大或融合，坏死后形成冷脓肿，易与结节病相鉴别。皮肤结核少见，其中，寻常狼疮约占皮肤结核的50%～70%，好发于面部，皮损呈片状，边界清楚，其内可见红斑、丘疹和结节，常伴溃疡坏死和结痂，愈合后易形成瘢痕。结核感染后少数患者可出现结节性红斑和皮下结节(多见于小腿伸侧)、反应性骨关节炎(Poncet综合征)，可能与结核分枝杆菌抗原所介导的超敏反应有关。眼结核包括葡萄膜炎(后葡萄膜炎为主)、脉络膜结节和结核瘤，以及巩膜炎和泡性角结膜炎等，结核分枝杆菌检测常呈阴性。部分眼结核也可能与超敏反应有关，具体机制不详，此时与结节病鉴别较为困难[16]，需结合胸内病变临床特征综合评价。

疑诊结节病患者应重视血常规、肝肾功能全项、血钙及尿钙等检查。血清血管紧张素转化酶(serum angiotensin converting enzyme，sACE)升高对于多系统受累结节病的诊断价值优于胸内结节病，但总体上sACE对于结节病诊断的敏感度和特异度不高[7]，由于部分继发性肺结核和粟粒性肺结核也可见显著升高[17-19]，其在两病鉴别的价值有限。12%的结节病患者肝功能异常，表现为血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高；7%的结节病患者呈血肌酐升高伴或不伴尿液分析结果异常(如镜下血尿、无菌性脓尿和蛋白尿)[20]；6%的结节病患者血钙升高，具有发生肾结石风险。以上检验指标可作为胸外结节病的筛查线索。结节病相关胸腔积液临床少见，为渗出液，常规检查中总有核细胞计数>500个/μl，淋巴细胞百分比>50%，由于部分结节病患者胸腔积液中腺苷脱氨酶也可升高，与结核病鉴别困难[21]。结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assays，IGRA)对结核病诊断有提示作用，但需要注意的是，由于TST硬结平均直径≥10 mm或IGRA阳性并不能区分LTBI和活动性结核病，故诊断仍需结合临床。

影像技术在评价结节病胸外器官受累方面发挥重要作用。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)对心脏结节病诊断具有价值[20]，T2WI或T2-mapping 序列可显示心肌炎症、水肿，延时钆增强(late gadolinium enhancement，LGE)序列可显示为心外膜下、心肌内的坏死、疤痕形成。安装起搏器的患者可以使用正电子发射计算机体层显像仪(positron emission tomography and computed tomography，PET/CT)代替CMR来评估心脏受累情况。结节病累及腹部实质器官(包括肝、脾、肾和腹部淋巴结肿大等)推荐磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和CT检查，肝结节病影像表现为肝肿大，可同时伴脾肿大和腹膜后淋巴结肿大。肝实质见弥漫或多发的小结节，增强CT表现为低密度结节，在MRI序列中均显示低信号。神经系统结节病MRI表现为脑室周围白质病变、脑膜炎或脑膜脑炎、脑实质病变、颅神经炎和脊髓病，但缺乏特异性[22]。当肝、脾和神经系统受累时需要与血行播散性结核病鉴别。PET/CT在结节病活动性判断方面具有价值，可以发现更多的器官受累证据，但由于活动性结核病和其他活动性炎症、恶性肿瘤也会导致病灶的示踪剂摄取增加，在鉴别诊断上价值受限。

当结节病与结核病鉴别困难时，需兼顾胸内和胸外病变的临床特点进行综合判断，有助于提高鉴别诊断工作效率。获得组织学证据是必要的，原则上皮疹、皮下结节、浅表肿大淋巴结、眼结膜结节和泪腺肿大等疑似为结节病导致时，均可首先进行活检。如果这些病变不存在或活检结果无法诊断，则选择胸内淋巴结或肺组织活检。同时推荐对活检组织、分泌物、胸腔积液、脑脊液和尿液等标本进行常规结核分枝杆菌检查，以此作为诊断或排除结核病的依据。

推荐意见2：应采用高分辨率CT和增强CT对胸内病变进行系统评价，并结合动态CT随访，提出倾向性诊断。

胸部X线摄片对表现典型的结节病和结核病具有诊断价值，并且可用于结节病的分期，但对于不典型病例的鉴别价值有限。高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)可清晰显示肺部病变影像特点，并对结节分布做出准确判断，推荐用于结节病诊断与鉴别诊断。增强CT(主要为主动脉期和延迟期)有助于观察胸内淋巴结病变强化特征，辨别有无坏死、融合等。为减少容积效应，更为清晰地显示淋巴结内部及周围组织结构改变和微小坏死灶，建议采用增强CT扫描的薄层重建技术。另外，CT可用于指导支气管镜对支气管或肺组织病变的活检，或经CT引导对肺内病变进行穿刺活检等。

胸内结节病与肺结核的影像学诊断建议采用分级诊断原则，即基于结节病与结核病两个极端，采用“确定、可能性大、不确定、可能性小和否定”五等级法对影像表现进行客观评价。对结节病具有诊断价值的典型征象包括：双侧肺门对称性淋巴结肿大和(或)伴双肺中上区多发的淋巴管周分布小结节；对结节病具有排除诊断价值的征象包括：结节呈小叶中心分布为主(小叶中心结节和树芽征)、空洞性病变伴发气道播散、胸内淋巴结肿大伴多发坏死或增强CT呈环形强化等，而这些征象群对结核病具有诊断价值。不确定型包括但不限于：(1)肺内结节分布特征判断困难或出现了混合分布情况等；(2)肺门及纵隔淋巴结不对称分布或强化特征不典型；(3)出现了结节病与肺结核共有征象[23-33]，诸如微结节簇集征、星系征、反晕征、空洞、斑块/肿块、实变、淋巴结坏死/强化不均匀、磨玻璃密度影、胸膜受累等；(4)结节病纤维化期与慢性纤维空洞性肺结核鉴别困难时。

需要指出的是，结节病影像学诊断不应基于个别征象做出判断，而应将CT扫描所显示胸部病变的征象群及胸外器官受累的影像学特征作为一个整体进行分析，同时，要加强影像学的动态随访，观察病变的演变规律。通过对不典型征象的观察和经验积累，并加强与临床沟通，对诊断“不确定”做出结节病或结核病可能性大和小的倾向性判断(表2，图10～21)。需要注意的是，在对不确定征象进行评估的过程中，仍需注意排除其他肺部疾病。

图10～21 胸内结节病与结核病征象比较。图10为结节病微结节簇集征，高分辨率CT扫描显示双肺中上区多发团片状微结节簇集影，结节排列紊乱，伴支气管血管束增粗。图11为肺结核微结节簇集征，肺CT扫描显示双肺中上区多发团片状微结节簇集，结节排列规则，未见中轴间质异常。左上肺微结节簇集区发生融合和坏死，形成厚壁空洞。图12～15为结节病(同一病例)。图12、13高分辨率CT扫描显示左下肺胸膜下单发不规则实变，矢状位重建显示叶间裂胸膜呈结节样增厚，病变呈非对称性。图14为超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检穿刺组织(纵隔第7组淋巴结)病理检查为肉芽肿性炎(HE，×100)。组织切片另行抗酸染色和PAS染色均呈阴性，免疫组化CD68(+)，符合结节病特征。图15为左下肺病灶经皮肺穿刺活检，病理结果为肉芽肿性血管炎，未见干酪性坏死(HE，×100)。图16为结节病，高分辨率CT扫描显示双下肺实变和结节，周围伴淋巴管周分布的小结节，呈星系征表现(箭)。图17为结节病，增强CT显示双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，呈对称性分布，为Ⅰ期结节病典型表现。图18为结节病，增强CT延迟期显示右肺门两枚淋巴结呈环形强化，中心呈低密度，提示坏死(箭)，而其余淋巴结未见坏死。图19为结节病，增强CT延迟期显示左肺门和隆突下淋巴结中心呈低密度(箭)，提示坏死，而其余淋巴结未见坏死。图20为纵隔淋巴结结核，增强CT显示血管前间隙、主肺动脉窗和双侧肺门多组淋巴结肿大伴坏死，增强CT均呈典型环形强化特征。图21为纵隔及肺门淋巴结结核，增强CT显示双肺门及纵隔淋巴结肿大，大小不一，右肺门淋巴结融合呈团块影，未见淋巴结坏死

表2 结节病与结核病影像诊断分级中几种不确定征象的诊断倾向提示[3,23-32,34-37]

推荐意见3：支气管镜检查应常规用于胸内结节病和菌阴肺结核病鉴别，应重视支气管黏膜活检技术的普及和应用。根据病变特点选择经支气管镜肺活检和淋巴结针吸活检用于肺组织和纵隔/肺门淋巴结病变诊断。

胸内结节病与结核病鉴别时应进行支气管镜检查。支气管镜不但可以直视气道内病变，还可以通过以下技术取得活检组织进行病理诊断，包括：支气管黏膜活检(endobronchial biopsy，EBB)、经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy，TBLB)、经支气管冷冻肺活检(transbronchial cryobiopsy，TBCB)、胸内结节病支气管镜下可观察到气管和支气管的异常表现有[38-40]：(1)黏膜改变。40%～70%的结节病存在气管和支气管黏膜异常改变，主要表现包括：黏膜充血、水肿、肥厚和黏膜结节，其中，多发黏膜结节为典型改变，呈黄白色颗粒状或斑块状，散在分布。黏膜弥漫增厚多表现为气管壁明显增厚，外观呈“铺路石样”，可延伸至肺叶和肺段支气管，而黏膜表面多不伴有坏死及溃疡。(2)管腔狭窄。气管支气管因黏膜充血、水肿、肥厚及结节样增生等而表现为管腔不同程度的狭窄；或因肺门、纵隔淋巴结肿大压迫，可导致隆突或支气管嵴增宽，管壁受压甚至管腔外压性狭窄。结节病气道黏膜结节的发生率为12.8%～62.5%，对于黏膜结节经EBB诊断率可达到80.8%，即使无明显黏膜改变的结节病，EBB活检阳性率也可达15.3%[41]。因此，应重视EBB在结节病诊断中的普及应用。

经支气管镜淋巴结针吸活检(transbronchial needle aspiration，TBNA)和超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)，也可对刷检物、支气管冲洗液(bronchial washing fluid，BWF)及支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)等进行细胞学或病原学检查。

支气管结核镜下活动期可分为Ⅰ型(炎症浸润型)、Ⅱ型(溃疡坏死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)及Ⅳ型(淋巴结瘘型)[42]。炎症浸润型表现为支气管黏膜充血和水肿，病变局部黏膜表面可见灰白色粟粒状结节，管腔由于黏膜肿胀而有不同程度的狭窄；溃疡坏死型表现为在充血水肿的基础上出现溃疡，表面常有灰白色的干酪样坏死组织覆盖；肉芽增殖型可见肉芽组织增生部分阻塞管腔；淋巴结瘘型为纵隔或肺门淋巴结结核破溃入支气管，瘘口周围组织充血水肿，局部溃疡形成。EBB是诊断支气管结核最可靠的取样方法，对肉芽肿的检测敏感度为72.2%～100.0%。支气管结核的病原学阳性率高达60%～70%[42]，怀疑支气管结核时应收集支气管管腔内分泌物、坏死组织及BWF等完成结核分枝杆菌涂片、培养或分子生物学检测。

TBLB诊断肺结节病的阳性率为40%～90%[43]。对于支气管黏膜正常的疑似结节病，EBB联合TBLB可提高结节病诊断率；比较而言，TBLB在涂阴肺结核诊断应用中没有结节病普遍。由于BALF的结核分枝杆菌核酸检测在菌阴肺结核诊断方面可获得与传统TBLB相当的诊断率[44-45]，作为替代性技术可避免TBLB活检造成的气胸和出血。但当肺内病变需要与结节病鉴别时，TBLB仍不可或缺。

在结核病流行地区，结节病导致的纵隔及肺门淋巴结肿大需重点与淋巴结结核鉴别。TBNA对结节病和结核病的诊断率分别可达42%～76%[46-47]和65%～100%[45]。随着超声支气管镜的引入，EBUS-TBNA 已成为诊断胸内淋巴结病变的重要手段。EBUS-TBNA对Ⅰ、Ⅱ期结节病的诊断率达87%[20]；对淋巴结结核的诊断率达80%～85%[48-49]。

推荐意见4：BALF结核分枝杆菌分子生物学检测或培养应作为结节病与结核病鉴别的常规手段；BALF中的CD4+/CD8+T细胞比值对两者鉴别可能具有价值，诊断尚需结合临床。

1.BALF结核分枝杆菌病原学检查：胸内结节病主要与涂阴肺结核进行鉴别，该类患者临床以干咳少痰为主，痰结核分枝杆菌病原学检查阳性率较低。BALF结核分枝杆菌检查可以为结核病诊断提供重要的线索和依据。对BALF行GeneXpert MTB/RIF检查为痰涂片阴性或痰液样本不足的患者提供了一个可靠的替代方法[50]。国内一项横断面研究表明，BALF的GeneXpert MTB/RIF、宏基因组二代测序(metagenomics next-generation sequencing, mNGS)、结核分枝杆菌培养诊断肺结核的敏感度分别为 69.0%、59.9%、59.9%，远高于BALF涂片法(24.6%)。其中，GeneXpert MTB/RIF敏感度最高，mNGS还可同时检测NTM和其他致病菌，可以根据诊断需求选择应用[51]。总之，在结节病与结核病鉴别时，推荐开展BALF结核分枝杆菌分子生物学检查或培养，优化BALF在两病鉴别中的应用。

2.BALF细胞学与T细胞亚群分析：BALF有核细胞分类和淋巴细胞亚群对于结节病的诊断及活动性的判断具有参考价值。肺结节病BALF淋巴细胞百分比一般大于15%，CD4+/CD8+T细胞比值(>3.5)诊断结节病的敏感度为53%，特异度为94%。多项研究表明，肺结核BALF的CD4+/CD8+T细胞比值升高，平均值在 1.23～2.9之间，略低于结节病组[52]。据文献报道，21%～29%的肺结核患者BALF的CD4+/CD8+T细胞比值大于3.5，但研究均未对入选肺结核患者的临床表现和影像学类型进行阐述[53-54]。结合上述结果，目前仍认为CD4+/CD8+T细胞比值对于结节病和结核病鉴别具有参考价值，但应尽量避免仅凭CD4+/CD8+T细胞比值诊断或除外结节病，诊断仍需结合临床。

推荐意见5：病理科医师对于肉芽肿病变，在病理报告时应详细描述肉芽肿形态、分布特征及伴随病变，并提出倾向性意见。

结节病及结核病病理组织学均为肉芽肿病变，均排列紧密，形态类似，但结节病肉芽肿多沿淋巴管间质分布，肉芽肿结节大小较一致，且融而不合，边界清晰，常伴纤维组织增生，周围淋巴细胞较少，还可见包涵体(星状小体、舒曼小体、钙化小体)等[7]。无论是活检还是手术样本，如出现坏死性或松散的肉芽肿及肺泡腔内肉芽肿，以及大量炎症细胞浸润、机化性肺炎时，则不支持结节病诊断。结核病肉芽肿可伴或不伴有干酪样坏死，肉芽肿结节大小不一，常沿气道分布或随机分布，结节周围见较多淋巴细胞浸润，肺泡腔内可见浆液性或纤维素性渗出[55-56]。外科肺活检标本中，如仅见到非坏死性肉芽肿，且分布在肺间质内，没有肺泡腔渗出和坏死性病变，则基本不考虑结核。非常小的活检标本无法显示伴随病变及肉芽肿分布特点。如仅见非坏死性肉芽肿的情况，病理科医师难以区分增殖性病变为主的结核病和结节病，需结合组织标本的结核分枝杆菌检测进行综合评价。

结节病通常为非坏死性肉芽肿，但约20%的结节病可在肉芽肿内出现点灶状、红染纤维素样或凝固性坏死，通常呈小灶性，仅累及部分肉芽肿的中心部分。结节病淋巴结的大体标本中出现较大的融合坏死区域较为罕见，可能与发热、结节性红斑和关节痛等伴发症状相关，部分的坏死可能与活检取材有关[57]。坏死性肉芽肿病理诊断结节病应慎重，需满足以下条件方可诊断：(1)坏死区外病变需符合结节病病理表现；(2)病原菌(包括抗酸染色、组织标本分枝杆菌培养及分子生物学检测)检测阴性；(3)临床表现及胸部CT影像特征应符合结节病的特征。

肉芽肿可见于多种感染和非感染性疾病，其分布、形态及伴随病变，以及是否合并坏死等组织学特点可为分析病因提供线索。病理科医师应仔细观察，对每例患者肉芽肿的组织形态特点进行准确描述并提出倾向性意见(表3，4；图22～25)。

表3 结节病病理组织学形态特征

表4 结核病病理组织学形态特征

图22～25 结节病与结核病病理表现比较。图22为结节病(经支气管镜肺组织活检标本)。病理可见结节病的非坏死性肉芽肿上皮样细胞排列紧密， 周围浸润淋巴细胞较少，病变位于肺间质，肺泡腔内无肉芽肿及炎症渗出(HE，×20)。图23为结节病(支气管镜内膜活检标本)。支气管内膜内见上皮样细胞肉芽肿结节，中心见少许纤维素样坏死(箭)(HE，×50)。图24为肺结核。病变沿气道分布(箭标记细支气管炎)，肉芽肿大小不等，中心部见干酪样坏死，周围见较多淋巴细胞浸润(HE，×20)。图25为结核病。肉芽肿内干酪样坏死，显微镜下呈红染、颗粒状，周围见上皮样组织细胞及多核巨细胞(HE，×100)

推荐意见6：病理报告的肉芽肿病变，建议常规做特殊染色寻找结核分枝杆菌，对需要与结核病鉴别的活检及手术标本应进行分枝杆菌培养和菌种鉴定。

肉芽肿病变内找到结核分枝杆菌是确诊结核病的强有力证据。在我国结核病流行背景下，对病理查见的肉芽肿病变建议常规进行特殊染色(包括但不限于抗酸染色)并报告结果。结核分枝杆菌需在高倍镜或油镜下仔细寻找，多在坏死与存活组织交界处，也可在坏死中心或者细胞肉芽肿内查见，有条件可以加做结核分枝杆菌及真菌的荧光染色。病理组织切片抗酸染色技术操作简便，但阳性率较低，仅达15.5%～29%[58-59]。因此，抗酸染色阴性仍不能排除结核病。另外，由于抗酸染色法难以区分结核分枝杆菌和NTM，应通过对硝基苯甲酸(PNB)选择性培养基法、MPT64抗原检测法或核酸扩增实验完成初步菌种鉴定。

在怀疑结核病时，临床医师对获得的活检或手术标本应及时送组织培养。组织培养可以检测出具有生长活性的分枝杆菌，可以通过菌种鉴定鉴别结核分枝杆菌及NTM，并可完成药物敏感性试验。结核病病理组织标本中结核分枝杆菌培养的阳性率为30%～73%[58-59]，明显高于抗酸染色。分枝杆菌培养包括固体培养和液体培养两种方法。液体分枝杆菌培养管(MGIT)方法显示出比固体培养更高的阳性率[60]。固体培养基方法约4周报告阳性结果，阴性结果通常需要8周；液体培养技术(如全自动快速分枝杆菌培养系统)一般2～3周报阳性结果，阴性结果一般为6周[60]。需要指出的是，分枝杆菌培养耗时较长，难以满足临床即时诊断需求，是其主要不足。

在结核病与结节病的组织病理学鉴别中，应综合评价组织形态学和病原学检测结果。对具备结核分枝杆菌感染对应的组织形态学表现，同时，组织培养阳性并经菌种鉴定为结核分枝杆菌可确定结核病；具备结核分枝杆菌感染对应的组织形态学表现，但抗酸染色及组织培养阴性，应进一步结合临床表现及影像学特征，必要时进行组织标本DNA检测；具备结节病的典型组织形态学表现，同时，组织培养阴性，临床表现及胸部CT影像特征符合结节病，可做出结节病诊断。如缺乏组织学或病原学证据，或二者不一致，推荐多学科联合会诊(multi-disciplinary team，MDT)。

推荐意见7：结节病与结核病鉴别时，建议将分子生物学技术用于组织学标本结核分枝杆菌检测，但不能替代分枝杆菌培养作为诊断金标准，阳性结果需结合临床表现综合考虑。

近年来，各种结核分枝杆菌分子生物学诊断技术在结核病与结节病的诊断与鉴别诊断中得到应用，如原位杂交、实时荧光定量PCR、线性探针和宏基因组测序技术等。原位杂交技术属于非扩增探针技术，对组织量要求低，可在组织切片上完成检测，但敏感度较低[60]。PCR技术具有快速、敏感度和特异度高的优点。其中，GeneXpert MTB/RIF用于快速诊断结核病得到了WHO建议，推荐其作为显微镜检查、培养或组织病理学的替代性诊断，可用于检测非呼吸道标本(淋巴结和其他组织)[61]。研究表明，EBUS-TBNA活检标本GeneXpert MTB/RIF诊断结核病的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为49.1%、97.9%、92.9%和77.3%[62]。

分子生物学检测方法提高了结核分枝杆菌DNA检测阳性率，但同时也增加了诊断困惑。Gupta等[8]通过荟萃分析，对874例证实为结节病的组织学样本(主要为淋巴结组织)使用PCR法进行核酸扩增并鉴定了不同类型分枝杆菌特异性的核酸序列，发现26.4%(231份标本)结节病样本呈分枝杆菌阳性，其中，81.0%(187份标本)为结核分枝杆菌DNA检测阳性。国内报道结节病活检标本的结核分枝杆菌DNA阳性率为19.2%[63]，与之接近。由于传统的培养技术很难在结节病组织中分离出结核分枝杆菌，二者的关联性至今仍无定论。有研究推测，一些特异性的、降解不良的分枝杆菌抗原导致了免疫介导的肉芽肿性炎症，而不是完整的具有活性的分枝杆菌导致结节病[64]。在临床实践中，组织学标本结核分枝杆菌DNA阳性与临床表现不符的情况并不少见，分析存在几种可能的原因[63-65]：(1)提示为LTBI或结核病亚临床状态；(2)陈旧病变残留结核分枝杆菌死菌或难以降解的抗原片段；(3)因实验室污染(包括石蜡包埋标本的污染等)造成的假阳性等。因此，对于组织标本结核分枝杆菌DNA阳性并非现症感染确切依据的情况，应审慎对待。我国为结核高感染国家，结核感染导致的肺内陈旧性病变和淋巴结病变较为多见，自愈后结核分枝杆菌死菌片段残留在淋巴结或肺组织中可能是造成其DNA阳性的主要原因。鉴于人群的结核高感染环境，应遵循不但要在病变组织中分离培养出活性纯系菌株，而且该菌株接种到动物可致病，方可确认致病病原体的科赫法则，强调分枝杆菌培养仍是结核病诊断的金标准。分子生物学检测技术诊断快速，可以满足即时诊断需求，在传统病原学检查阴性的情况下可以发挥补充证据作用，而不能过度依赖，此与结核病低流行国家和地区情况存在不同。另外，需与结核病鉴别时，应送检新鲜的活检或手术组织标本供分子生物学检测。

最近，有研究针对EBUS-TBNA标本使用结核分枝杆菌RNA恒温扩增实时荧光检测(simultaneous amplification and testing method forMycobacteriumtuberculosisRNA，SAT-TB)，该技术可以鉴别死菌与活菌，可有效将结节病组织标本中死菌片段造成的PCR假阳性剔除。SAT-TB在区分涂阴肺结核与结节病方面的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确率分别为77.8%、100.0%、100.0%、93.1%和94.4%[66]。由于rRNA极易降解，其对标本要求相对较高，该技术尚未推广应用评价；还有研究通过对测序原始序列中的低质量序列和导管接头污染进行了去除和过滤，重新制定了NGS测序数据分析标准(深度>10倍和覆盖率>15%)，分别对44例结核病和47例结节病患者的活检组织标本进行结核分枝杆菌检测，改良NGS识别结核病的敏感度和特异度分别达到81.8%和95.7%，对快速区分结核病和结节病可能具有价值[67]。

推荐意见8：应采用结核科和呼吸科共同主导的多学科合作模式，开展结节病与结核病鉴别诊断、处置和随访工作。

胸内结节病和部分菌阴肺结核诊断都属排除性诊断。对于经过充分的临床检查仍然无法确定诊断的病例需要进行MDT。建议由结核科和呼吸科共同主导，参与学科包括但不限于影像科和病理科，必要时邀请眼科、皮肤科、心血管科、检验科等相关学科参与。在多个学科构成的MDT中，各专科医师既要各司其职，发挥专长，又要与其他专科开展有效的交流与合作，进而达成对于疾病诊断和处理的共识。MDT需要面对的主要问题包括但不限于：(1)临床表现难以确定结节病或肺结核，需要通过病理进行判定，但病理学表现不典型者；(2)病理学表现符合结节病，但病理组织中结核分枝杆菌或NTM病原学检查呈阳性者；(3)存在肺内多部位、多形态病变，分别具备结节病和结核病的部分征象特征，临床诊治决策困难者；(4)初诊结节病或结核病，在治疗过程中出现新的变化，无法用初始诊断解释的情况；(5)在结节病与结核病鉴别诊断过程中，淋巴增生性疾病、IgG4相关疾病、恶性肿瘤、尘肺及真菌病尚需排除者等。

针对胸内结节病与结核病难以鉴别的情况，需尽可能全面采集临床信息，并获得影像学、病理学和病原学的证据后进行综合评价。对于矛盾性证据，需结合组织标本的结核分枝杆菌培养或对获得新的组织标本进行重新评价，其中，结核分枝杆菌病原学检查往往发挥关键作用。每次MDT均应确保新发现的证据统一纳入综合证据评价体系中，供多学科专家进行集体决策。胸内结节病与结核病鉴别与处置流程见图26。

注 MTB：结核分枝杆菌； MDT：多学科联合会诊； 流程图中，临床评价的“结节病可能”“不确定”和“结核病可能”分别使用不同箭头类型代替，代表整个诊断过程均需结合临床评价做出判断

推荐意见9：经MDT或完善相关检查后仍难区分胸内结节病与肺结核时，经权衡利弊和知情同意后，建议选择诊断性抗结核治疗。

经过MDT仍无法对结节病和结核病做出准确判断或诊断流程无法推进时，在患者知情同意前提下，可采取诊断性治疗验证诊断。实施诊断性治疗前需权衡利弊，对于症状较轻、病情稳定、无重要脏器受累、无需优先处理结节病前提下，建议优先选择诊断性抗结核治疗。由于不能排除活动性肺结核可能，原则上不推荐采取随访观察或糖皮质激素诊断性治疗。

对于诊断困难且满足以下条件中任意两条者，建议采取诊断性抗结核治疗：(1)IGRA阳性或TST阳性(硬结平均直径≥10 mm)；(2)组织切片抗酸染色和结核分枝杆菌培养阴性，而结核分枝杆菌PCR阳性者；(3)病理提示肉芽肿病变，但根据组织形态不足以确定和排除结核病者等；(4)结节病和结核病影像学诊断分级为“不确定”等。诊断性治疗方案采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合治疗，在强化期治疗阶段每月评估症状改善，完善痰或BALF结核分枝杆菌病原学检查，分别在第1和2个月末进行CT检查(推荐使用低剂量CT)，并在第2个月末尽可能通过MDT做出诊断。如病变持续吸收好转，支持肺结核诊断；如病情持续进展，在排除耐多药肺结核及其他疾病后，主要考虑结节病诊断时，建议采取糖皮质激素或联合免疫抑制剂进行治疗观察。

除非存在结节病与结核病共病的可靠证据，原则上不建议同时使用糖皮质激素联合抗结核药物进行诊断性治疗。主要原因包括：(1)难以评价抗结核治疗和激素治疗与治疗效果的关联性，造成诊断困惑；(2)长期糖皮质激素治疗导致免疫功能低下，增加机会性感染和造成结核播散；(3)虽然结节病在接受免疫抑制治疗的过程中具有发生结核病的风险，但患者首诊时两病同时发病的情况较为罕见。

在实施诊断性抗结核治疗前，需尽可能排除NTM肺病、真菌病、IgG4相关疾病、淋巴瘤、职业性肺病和恶性肿瘤等疾病。鉴于结核感染与结节病发病的关联性并未明确，推荐对于采取诊断性治疗的患者需开展全周期管理，加强随访和远期效果评价，获得新的诊断证据后通过MDT及时修正诊断。

推荐意见10：应对结节病患者中的结核发病高风险人群进行LTBI筛查，包括接受肿瘤坏死因子拮抗剂、长期接受糖皮质激素和(或)其他免疫抑制剂治疗者，肺结核密切接触者，HIV感染者，血液透析和器官移植的结节病患者。

肿瘤坏死因子拮抗剂已成为难治性结节病的推荐治疗药物。研究表明，肿瘤坏死因子拮抗剂会导致肉芽肿分解并促进分枝杆菌的繁殖和传播。据文献报道，接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者发生结核病的相对风险增加高达1.6～25.1倍，具有结核病发病风险的生物制剂主要为英夫利昔单抗和阿达木单抗而非依那西普[68]。2017年，对29项随机临床试验进行的一项荟萃分析显示，接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗患者的结核病罹患率为0.57%[69]。因此，接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的结节病患者是LTBI筛查的重点人群。糖皮质激素也可增加结核病发病风险。英国一项肺结核回顾性病例对照研究显示，每日使用<15 mg和≥ 15 mg泼尼松(或等效剂量激素)发生结核病风险的校正OR值分别为2.8和7.7，表明糖皮质激素治疗剂量与结核病发病风险相关联，糖皮质激素为增加结核病发病的独立危险因素[70]。美国胸科协会推荐对接受糖皮质激素治疗超过2周且泼尼松15 mg/d(或等效剂量)以上的LTBI者进行预防性治疗[71]。

有研究对在结节病随访过程中发生结核病的27 例患者进行回顾性调查，发现结节病和结核病的发病间隔平均为(3.5±3)年，74%的患者接受了糖皮质激素或免疫抑制剂治疗[72]。法国一项基于585例结节病患者发生严重感染的队列研究表明，14例(2.4%)结节病患者在随访期内发生分枝杆菌感染，其中，结核分枝杆菌感染12例，NTM感染2例；另16例(2.7%)发生其他感染(以耶氏肺孢子菌肺炎和隐球菌病为主)，进一步分析发现严重感染发生与接受≥3种免疫抑制剂治疗有关[73]。我国迄今为止尚无结节病患者接受肿瘤坏死因子拮抗剂、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗过程中发生结核病风险的详细数据报道。

2018年，WHO发布的Latenttuberculosisinfection:updatedandconsolidatedguidelinesforprogrammaticmanagement[74]提出，肺结核(尤其是涂阳肺结核)的密切接触者，HIV感染者，接受生物制剂治疗、器官移植或血液透析者作为结核发病高风险人群推荐进行LTBI筛查，并推荐对LTBI者进行预防性治疗。结节病患者存在上述情况时，也应纳入高风险人群管理。鉴于长期接受糖皮质激素和(或)其他免疫抑制剂治疗的结节病患者具有结核病发病风险，推荐也将其列为高风险人群。在结核病流行背景下，加强对结节病患者中高风险人群的LTBI筛查与管理符合现代结核病防控策略的要求，对改善结节病患者预后具有潜在的益处。

无症状的0或Ⅰ期胸内结节病无需系统性糖皮质激素治疗；无症状的Ⅱ或Ⅲ期肺结节病，若疾病稳定且仅有轻度肺功能异常，也不主张系统性激素的治疗[7]。对于未接受糖皮质激素治疗和(或)其他免疫抑制剂治疗，且不具备结核感染高风险因素的结节病患者，由于缺乏结核病发病风险的队列研究证据支持，暂不推荐常规进行LTBI筛查。对于鉴别工作发现的结节病合并IGRA阳性患者，在排除活动性结核病后，建议进行密切随访。

推荐意见11：建议对结节病高风险人群中的LTBI者采用异烟肼联合利福喷丁(利福平)的方案进行预防性抗结核治疗。

TST和IGRA为LTBI的主要筛查手段。需要注意的是，由于结节病患者可能存在T细胞无反应性，会出现TST或IGRA假阴性结果，容易导致LTBI漏诊[75]。较TST而言，IGRA对结节病期间LTBI筛查可能具有良好的阳性预测价值[76-79]，在临床实践中可以选择应用，并积累经验。对TST和IGRA检测结果呈阴性的结节病高风险人群，应进行密切随访，定期开展痰涂片和影像学复查。

对结节病高风险人群中筛查出的LTBI者推荐预防性治疗。由于部分结节病患者在临床特征上与结核病具有相似性，需借助影像学、组织学和病原学等多重检测手段排除活动性结核病后方可诊断LTBI。LTBI预防性治疗方案包括：单用异烟肼、异烟肼联合利福平(或利福喷丁)、单用利福平等方案[80-81]。目前，含利福霉素类药物的治疗方案是LTBI预防性抗结核治疗的首选疗法。研究表明，3个月疗程的异烟肼和利福喷丁预防性治疗在阻断发病方面不劣于9个月异烟肼治疗，且治疗完成率较高，药物相关肝毒性发生率相对较低[82-83]。考虑到我国的结核病高流行背景及异烟肼高耐药率[84]，建议结节病合并LTBI的高风险人群采用异烟肼和利福喷丁(利福平)联合治疗。建议先接受LTBI预防性治疗至少1个月后方可开始或恢复免疫抑制剂或糖皮质激素治疗。如条件允许，在完成预防性治疗疗程后再进行糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗[85]。预防性治疗期间应加强患者的系统管理，确保规律服药，切实达到降低结核病发病风险的目的。

指导委员会成员路希维 刘永煜 成诗明 廖伟华 李敬文

证据组专家成员胡红玲 张培泽 李智勇 周晖 陈禹 王可 陶传敏 汪振杰

主要执笔者路希维 曾谊 王凌伟 李智勇 周晖 方芳

共识专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)

柴文戍(锦州医科大学附属第一医院呼吸科)；曹丽华(大连医科大学附属第二医院呼吸科)；曹文利(北京老年病医院结核科)；陈晓红(福建省福州肺科医院结核科)；陈禹(沈阳市胸科医院结核科)；常建民(北京医院皮肤科)；初乃惠(首都医科大学附属北京胸科医院结核科)；车南颖(首都医科大学附属北京胸科医院病理科)；邓国防(深圳市第三人民医院结核科)；丁卫民(首都医科大学附属北京胸科医院内镜诊疗中心)；段慧萍(太原市第四人民医院结核科)；冯瑞娥(中国医学科学院北京协和医院病理科)；方芳(北京医院病理科)；高莉(北京大学第一医院放射科)；胡红玲(武汉市中心医院呼吸科)；金龙(黑龙江省传染病防治院结核科)；梁丹(中山大学中山眼科中心)；赖晓宇(广东省结核病控制中心结核病科)；兰学立(北京大学航天临床医学院教育处)；李海潮(北京大学第一医院大内科)；李艳霞(大连医科大学附属第一医院呼吸科)；李智勇(大连医科大学附属第一医院放射科)；李静(首都医科大学附属北京友谊医院放射科)；廖江荣(贵州航天医院呼吸与危重症医学科)；梁瑞霞(河南省胸科医院结核科)；林勇(南京市胸科医院呼吸科)；路明(北京大学第三医院呼吸内科)；罗志兵(同济大学附属东方医院呼吸科)；马志明(广州市胸科医院呼吸科)；逄宇(首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫学研究室)；沙巍(同济大学附属上海市肺科医院结核科)；施为(中南大学湘雅医院皮肤科)；石志红(西安交通大学附属第一医院呼吸与危重症医学科)；孙鹏(吉林省传染病医院介入科)；陶传敏(四川大学华西医院实验医学科)；王莲芝(哈尔滨市胸科医院结核科)；王玉光(首都医科大学附属北京中医医院呼吸科)；王璞(重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科)；王凌伟(深圳市呼吸疾病研究所呼吸与危重症医学科)；王可(广西医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科)；伍健林(大连大学附属中山医院放射科)；仵倩红(陕西省结核病防治院结核科)；吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心结核科)；谢汝明(首都医科大学附属北京地坛医院放射科)；夏黎明(华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科)；熊焰(北京大学第一医院病理科)；薛新颖(首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸科)；杨澄清(武汉市肺科医院呼吸科)；张培泽(深圳市第三人民医院结核科)；周红梅(南方科技大学医院呼吸科)；曾谊(南京市第二医院结核科)；周新华(首都医科大学附属北京胸科医院放射科)；周晖(中南大学湘雅医院放射科)；朱晓萍(同济大学附属东方医院呼吸科)；赵亚滨(中国医科大学附属第一医院呼吸科)

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

志谢兰州大学循证医学学院陈耀龙教授对共识编制提供了指导与帮助，北京大学第一医院眼科杨柳教授提供了有价值的病例图片资料，在此一并致以由衷的感谢！