李佳美 梁会营

1.中国医科大学公共卫生学院，辽宁沈阳 110000；2.广东省人民医院医学大数据中心 广东省医学科学院，广东广州 510080

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种病因不明、以胃肠道缺血坏死及并发肠穿孔为特征的疾病，多见于新生儿，特别是早产儿[1]。早产儿NEC 不仅有极高的发病率和病死率，且长期并发症较多，包括肠狭窄、肠粘连、胆汁淤积、短肠综合征、发育不良和神经发育迟缓等[2]。近年来，随着医疗水平的提高，早产儿存活率显著提高，但早产儿NEC 的发病率也显著增加。为了解早产儿NEC 的研究热点和发展趋势，本研究采用文献计量分析方法对PubMed数据库2012～2021年收录的早产儿NEC 相关文献进行关键词的提取，并对高频主题词进行共词聚类分析，比较近10 年早产儿NEC领域的研究现状和热点方向，以期为我国学者进一步开展早产儿NEC 研究提供借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以PubMed 数据库为检索源，以“(preterm infant)OR (premature birth) OR (infant,premature) AND(necrotizing enterocolitis) OR (NEC) NOT (review[pt])”为检索式进行检索。检索年限为2012 年1 月1 日至2021 年12 月31 日。最终获得的文献以“XML”格式导出题录。

1.2 分析方法

利用书目共现分析系统软件BICOMB 2.04 提取纳入文献题录的发表年份、期刊、作者、高频主题词等信息，根据高频低频词界定公式：T=(-1+界定高频主题词，并对高频主题词建立词篇矩阵。其中，T 表示高频主题词中的最低频次值，I 是词频为1 的主要主题词-副主题词的个数。将BICOMB 软件导出的词篇矩阵导入图形聚类工具（gCLUTO）进行双聚类分析和可视化分析。采用重复二分法进行聚类，并选择余弦相似函数、I2聚类标准函数的计算方法。根据类内相似度（Isim）、类间相似度（Esim）和可视化山丘图的效果，不断调整聚类群数，得到合适的可视化矩阵和山丘图，并结合专业知识对聚类结果进行分析。其中，山丘的高度与Isim 成正比，体积与类群包含的对象数量成正比，封顶的颜色与类内偏差成比例，红色代表变异度低，蓝色代表变异度高。

利用SPSS 26.0 统计软件对2012～2014 年、2015～2017 年和2018～2021 年3 个时间段各自发表的早产儿NEC 相关文献中的高频主题词进行趋势性χ2检验，分析早产儿NEC 领域研究热点的变化趋势。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各年份发文量

最终纳入早产儿NEC 相关文献2339 篇。从2012 年至2021 年，PubMed 数据库早产儿NEC 相关文献的发文量总体呈上升趋势。其中，2012～2014年早产儿NEC 发表文献量稳健上升，2015～2017 年发表文献量趋于稳定，2018 年起发文量增加，2020年开始飞跃式上升。2021 年早产儿NEC 领域发文量为2012 年的1.99 倍，见图1。

图1 2012～2021 年PubMed 数据库早产儿NEC 相关文献变化趋势

2.2 各期刊发文量

论文发表期刊分布结果显示，PubMed 数据库早产儿NEC 相关文献发表在495 种不同期刊，排名前10 的期刊发文量共699 篇，占文献总数的29.88%。其中，发文量高于90 篇的杂志有4 种，分别为The Journal of Maternal-Fetal &Neonatal Medicine（《母胎新生儿医学杂志》，104 篇）、Journal of Perinatology（《围产期学杂志》，100 篇）、The Journal of Pediatrics（《儿科学杂志》，97 篇）和American Journal of Perinatology（《美国围产期学杂志》，91 篇），占文献总数的16.76%。

2.3 各作者发文量

论文发表作者分布结果显示，有13 位作者发文量多于20 篇，累计发文量达363 篇，占文献总数的15.52%，主要来自美国（6 位）、加拿大（3 位）、丹麦（2 位）、英国（1 位）和格鲁吉亚（1 位）。其中，发文量最多的是Shah PS，共发表53 篇研究成果。

2.4 高频主题词分布

高频主题词分布结果显示，2339 篇文献中主要主题词-副主题词共2751 个，出现频次最高达274次。根据高频低频词界定公式，得出2012～2021 年PubMed 数据库早产儿NEC 相关文献高频主题词的最低词频为59.47，共有17 个高频主题词，词频累计达2016 次，占总频次的22.14%，见表1。

表1 2012～2021 年早产儿NEC 文献的高频主题词

2.5 高频主题词聚类分析

根据聚类结果并结合专业知识可将高频主题词聚为4 类，分别为早产儿喂养方式与NEC 的关联研究（Cluster 1）、早产儿NEC 的预防（Cluster 2）、早产儿NEC 的流行病学研究（Cluster 3）及早产儿NEC的病因、诊断和治疗（Cluster 4）。高频主题词可视化山丘图和聚类树状图见图2、图3。

图2 高频主题词聚类可视化山丘图

图3 高频主题词聚类树状图

2.6 各时间段内高频主题词趋势性χ2检验

根据2012～2021 年早产儿NEC 发文量的变化趋势，将各年份分为3 个时间段，即前3 年（2012～2014年）、中间3 年（2015～2017 年）和后4 年（2018～2021年）。结果显示，PubMed 数据库收录的早产儿NEC相关文献于以上3 个时间段分别有556 篇、650 篇和1133 篇；各时间段高频主题词出现的次数及频率见表2。趋势性χ2检验结果显示，“极低出生体重儿”的出现频率逐年下降（P＜0.001），“NEC 的流行病学研究”和“极早产儿”的出现频率则逐年上升（P=0.018和P=0.002）。

表2 各时间段内高频主题词的趋势性χ2检验

3 讨论

3.1 早产儿NEC 领域的分布特点

从各年份发文量来看，2012～2021 年早产儿NEC 相关研究文献呈增长趋势。表明早产儿NEC这一领域越来越受关注。研究显示，全球81.1%的早产儿分布在南亚及非洲[3]，而根据早产儿NEC领域各作者的发文量可知，美国、加拿大、英国等国家发文量较多，可能与这些国家均为发达国家、医疗水平高、医疗资源好、卫生保健系统完善等有关。我国在这一领域的发文量较少，影响力有待提高。

3.2 早产儿NEC 领域的研究热点

PubMed数据库早产儿NEC相关文献共聚类为4个研究热点，分别为早产儿喂养方式与NEC 的关联研究、早产儿NEC 的预防、早产儿NEC 的流行病学研究及早产儿NEC 的病因、诊断和治疗。

早产儿喂养方式与NEC 密切相关。早期肠内喂养是早产儿NEC 的潜在可变危险因素[4]，早产儿肠内喂养对早产儿存活率至关重要。早产儿肠内喂养研究主要包括喂养速率、乳汁种类的选择、每日喂养间隔时间等[5]。对早产儿来说，快速递增肠内营养与慢速递增相比并未增加NEC 死亡风险，这归因于更快恢复出生体重、达到全肠内营养，减少静脉营养和中心静脉置管时间，减少院内感染败血症和宫外发育迟缓的风险[6]。相对于纯配方奶粉喂养，母乳喂养可降低NEC 的风险，纯配方奶粉喂养早产儿NEC 的发病率是纯母乳喂养的6～10 倍[7]。虽然母乳是新生儿最佳的天然营养供给，但多项研究表明单纯母乳喂养无法满足一些早产儿的机体需求，尤其是那些出生体重较低的早产儿，其生长发育所需要的蛋白质、矿物质等营养物质是不足的，因此强化母乳喂养对早产儿生长发育至关重要[8-10]。但针对早产儿母乳强化策略的研究尚无定论。近年来，根据血尿素氮水平进行可调节强化和通过母乳分析仪进行靶向和定制强化的强化策略越来越受关注[11,12]。

NEC 会影响早产儿后期的生长发育和神经发育，严重者甚至发生脑瘫等，对早产儿预后产生不良影响。如何预防NEC 成为一大研究热点。“NEC/预防与控制”主题词位居高频主题词第2 位，仅次于“早产儿”主题词。益生菌被定义为为宿主提供健康益处的活微生物，已被证实可预防NEC，并降低早产儿的疾病严重程度和总病死率[13]。然而益生菌制剂的选择、治疗开始时间和疗程尚存在争议[14-16]。研究发现，双歧杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、枯草杆菌等益生菌可降低NEC 的发生率[16]。也有研究表明，布拉酵母菌对NEC 的发生率无影响[17]。目前，对益生菌能有效降低NEC 的发病率且不增加脓毒症和其他不良事件的发生已基本达成共识，但对预防NEC 的益生菌菌株的选择、剂量等尚无统一标准。

早产儿NEC 的流行病学研究是该领域的研究热点之一。早产常见并发症主要有NEC、支气管发育不良、脑室内出血、早产儿视网膜病变、动脉导管未闭和脓毒症等，是5 岁以下儿童死亡的主要原因[18]。2018 年，我国极低出生体重早产儿的NEC发病率达5.6%[19]。NEC 患儿病死率高达15%～30%，约占新生儿重症监护病房死亡病因的10%[13]。早产儿NEC 的高患病率和高病死率引起广泛关注，使其成为研究热点。

早产儿NEC 的病因、诊断及治疗也是一大研究热点。NEC 的病因十分复杂，早期NEC 又因缺乏特异性临床表现及实验室指标，诊断较为困难。目前临床主要是根据患儿的临床表现、影像学检查及血清学指标等对NEC 进行辅助诊断。早产是NEC 发生的独立危险因素，早产儿的肠道免疫功能不成熟，容易发生炎症反应，导致黏膜损伤，发生肠壁组织坏死的概率增加，导致NEC 的发病率上升[20]。NEC患儿症状的严重程度与出生体重成反比[21]。在出生体重为1000～1500g 的极低出生体重儿中，NEC 导致的病死率为15%～30%，在出生体重＜1000g 的超低出生体重儿中，NEC 导致的病死率可高达50%。NEC患儿起病急，进展快，对患有Ⅰ、Ⅱ期NEC 的早产儿，主要采取内科治疗，如胃肠减压、肠外营养、药物抗感染治疗等。对患有Ⅲ期NEC 的早产儿，有手术指征者，则考虑手术治疗[22]。

综上所述，NEC 是早产儿最常见和最致命的胃肠道疾病，其发病率和病死率均较高。本研究运用文献计量学分析2012～2021 年PubMed 数据库收录的早产儿NEC 领域相关文献的研究热点，发现早产儿NEC 研究快速发展，热点主要集中于NEC影响因素和预后的研究，如何预防NEC 仍有待深入研究。