郝振伟

佳木斯市中医医院检验科，黑龙江佳木斯 154002

糖尿病是由遗传和环境共同作用下出现的代谢性疾病，糖尿病患者机体长期处于高血糖状态，对心脑血管、神经系统、视觉功能等存在一定的不良影响，其中糖尿病视网膜病变是常见的眼底损害疾病，具有一定的隐匿性、不可逆性和早期临床表现不典型性，早期易出现漏诊、误诊，导致糖尿病患者视功能受损，严重影响患者的生活质量[1-3]。非增生型糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）是糖尿病视网膜病变的早期表象，早期发现视网膜病变，采取针对性临床措施，能有效延缓糖尿病视网膜病变的进展。胆红素是一种内源性抗氧化剂，主要由血红蛋白、肌红蛋白等代谢产生，其与糖尿病多种并发症存在关联，对部分并发症的发生具有一定保护作用[4-6]。本研究拟探讨血清循环胆红素指标变化对该疾病的预测价值，为临床早期治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年5 月至2021 年12 月佳木斯市中医医院收治的100 例2 型糖尿病患者为研究对象。根据患者人工智能眼底照相筛查情况，将41 例新诊断的NPDR 患者纳入视网膜病变组，将59 例无视网膜病变的患者纳入非视网膜病变组。其中视网膜病变组男30 例，女11 例；年龄45～67 岁，平均（53.75±5.77）岁；体质量指数21～29kg/m2，平均（25.73±2.80）kg/m2；基础疾病：高血压12 例，高脂血症8 例，高尿酸血症11 例，冠心病10 例。非视网膜病变组男41 例，女18 例；年龄44～67 岁，平均（53.18±5.92）岁；体质量指数21～29kg/m2，平均（25.65±2.97）kg/m2；基础疾病：高血压16 例，高脂血症13 例，高尿酸血症12 例，冠心病12 例。两组患者的性别、年龄、体质量指数、基础疾病等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经佳木斯市中医医院伦理委员会批准（批件号：JZ2020007）。所有患者及家属均知情同意，并签订知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《2013 欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病诊疗指南》[7]中2型糖尿病的诊断标准；② NPDR的诊断符合国际糖尿病视网膜病变诊断标准[8]，非视网膜病变组眼底检查无糖尿病视网膜病变情况；③患者临床资料齐全、完整；④ NPDR为首次诊断，眼底图像清晰；⑤相关治疗均在本院进行，依从性良好，无转院。排除标准：①合并肝癌、肝硬化、肝性腹水、胆结石、胆道梗阻等影响胆红素水平的消化道疾病；②溶血性疾病、药物等因素导致的胆红素水平升高者；③合并青光眼等其他眼部疾病；④恶性肿瘤患者、妊娠期女性等。

1.3 方法

1.3.1 视网膜病变判断 使用人工智能眼底相机拍摄患者双眼眼底视网膜图像，由2 位中级以上职称的眼科医生参照2003 年发布的国际糖尿病视网膜病变诊断标准[8]进行评估，其中NPDR 患者轻度21 例（51.22%）、中度13 例（31.71%）、重度7 例（17.07%）。

1.3.2 指标测定方法 采集两组患者的清晨空腹静脉血5ml，3000 转/min 离心5min，采用生化分析仪检测循环胆红素[直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）]、胆固醇、肝肾功能、C 反应蛋白等指标；采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验；采用Spearman 相关性分析探讨循环胆红素与HbA1c 的关系；采用Logistic 回归分析探讨影响NPDR 的相关因素；绘制受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC 曲线）分析循环胆红素预测NPDR 发生的诊断效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

视网膜病变组患者的糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值均显著高于非视网膜病变组（P＜0.05）；两组患者的性别、年龄、体质量指数、高血压、高脂血症、高尿酸血症、冠心病、卒中史、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肾小球滤过率、C 反应蛋白比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者的循环胆红素指标比较

视网膜病变组患者的TBIL、DBIL、IBIL 水平均显著低于非视网膜病变组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者的循环胆红素指标比较（，μmol/L）

表2 两组患者的循环胆红素指标比较（，μmol/L）

2.3 循环胆红素指标与HbA1c 的关系

Spearman 相关性分析结果显示，TBIL、DBIL、IBIL 均与HbA1c 呈负相关（r=-0.457、-0.420、-0.484，P＜0.05）。

2.4 影响2 型糖尿病患者发生NPDR 的Logistic 回归分析

以是否发生NPDR 为因变量，糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值、TBIL、DBIL、IBIL 等为自变量进行Logistic 回归分析，结果发现，HbA1c是发生NPDR 的独立危险因素（P＜0.05）；TBIL、DBIL、IBIL 均是发生 NPDR 的独立保护因素（P＜0.05），见表3。

表3 影响2 型糖尿病患者发生NPDR 的Logistic 回归分析

2.5 循环胆红素指标对NPDR 的预测效能

ROC 曲线显示，TBIL、DBIL、IBIL 预测NPDR 发生的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.722、0.661、0.825，三者联合预测NPDR 发生的AUC 为0.913（0.844～0.992），见表4。

表4 循环胆红素指标对NPDR 的预测效能

3 讨论

随着社会的进步和人们生活习惯的改变，糖尿病患者逐年增多，已成为全球公共卫生亟需解决的问题，糖尿病的多种并发症严重影响患者的生存质量，增加医疗资源及社会经济负担[9,10]。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者常见眼部并发症，是糖尿病患者致盲的主要原因之一，其致病机制与氧化应激和炎症因子释放密切相关[11]。胆红素是一种抗氧化剂，在糖尿病早期肾损伤、糖尿病周围神经病变等多种并发症中均有研究。Najam 等[12]研究发现，糖尿病视网膜病变发生率为9.6%，血清TBIL＜10.26μmol/L的患者发生糖尿病视网膜病变的可能性高于血清TBIL＞16.93μmol/L 者。Sekioka 等[13]研究发现，视网膜病变患者的血清TBIL 水平降低与病变严重程度密切相关。本研究结果与上述研究类似，发现NPDR患者的血清TBIL 水平下降，同时DBIL、IBIL 水平均降低，提示循环胆红素可能参与糖尿病视网膜病变前期的发展，在高血糖状态下，细胞氧化应激反应增加，活性氧水平升高，而循环胆红素参与抗氧化作用，从而降低氧化应激反应的病理损害，清除过氧化物，减少细胞损伤，最终延缓糖尿病视网膜病变的发生[14]。

HbA1c 是临床用于分析糖尿病患者血糖水平的常用指标[15]，但其在糖尿病视网膜病变中与循环胆红素的关系阐述较少。林红梅等[16]研究发现HbA1c与TBIL 呈负相关，其可能成为糖尿病肾病早期诊断和预后指导的敏感指标。Oda 等[17]研究也发现TBIL与HbA1c 呈负相关。本研究发现TBIL、DBIL、IBIL均与HbA1c 呈负相关，提示血糖水平越高，循环胆红素水平越低，可能与胆红素抗氧化作用有关。NPDR 患者早期血清循环胆红素参与视网膜抗氧化进而大量消耗，血糖水平越高，炎性反应和氧化反应越高，导致血清循环胆红素消耗增加，进而血清水平下降。

本研究发现，TBIL、DBIL、IBIL 均是NPDR 发生的独立保护因素，循环胆红素抗氧化作用可减缓糖尿病视网膜病变的发展，且具有一定的抗炎作用，可降低补体活性，减少炎症因子释放，进而延缓糖尿病视网膜病变的发生。本研究分析循环胆红素对NPDR 早期预测的价值，发现TBIL、DBIL、IBIL均可预测NPDR 的发生，且三者联合检测的效能最高；临床医生可根据糖尿病患者的循环胆红素水平变化，及时判断糖尿病视网膜病变的发生可能，采取综合治疗措施，降低患者的炎性反应和氧化应激反应，提高患者的治疗效果。

综上所述，NPDR 患者的血清TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，均与HbA1c 呈负相关，三者联合检测对NPDR 早期预测具有一定价值。