陈丽楠，王兰欣，杨甲玺，钟兰，赵敏敏，肖小武，付辉政*，罗跃华

1.江西省药品检验检测研究院 国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室/江西省药品与医疗器械质量工程技术中心，江西 南昌 330029；

2.南昌大学 药学院，江西 南昌 330027

悬钩子属植物种类多样、分布广泛，目前世界范围内约有700 多种。《中国植物志》记载我国有悬钩子属植物约194 种及88 变种[1]。随着更多研究者深入调查，中国境内悬钩子属植物种类增至201 种98 变种[2]，可以药用的种类约60 种，主要分布在长江流域，如安徽[3]、福建[4]、甘肃[5]、河南[6]、湖南[7]、江西[8]、重庆[9]、贵州[10]、湖北[11]、四川[12]、云南[13]、浙江[14]等地。据《中国植物志》记载，常见悬钩子属药用植物及其功效见表1。悬钩子属药用植物，功效多样，药用价值极高[15-16]，且入药部位有全草、根、叶、果实等，入药部位不同，功效略有差异，如插田泡叶子可以明目，根可止痛。虽然悬钩子属植物可以入药的种类丰富，但是《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版只记载了覆盆子的药用标准[17]。覆盆子是蔷薇科悬钩子属植物华东覆盆子Rubus chingiiHu 的干燥未成熟果实，具有益肾固精缩尿、养肝明目之功效，临床常用于治疗遗精滑精、遗尿、尿频、阳痿早泄、目暗昏花等[17]，其他种及变种的用法常为民间用法或古法，未有入药标准，所以对可以入药的悬钩子属植物建立药用标准，探索临床疗效值得被深入研究。悬钩子属植物除入药外，还可做观赏植物，或者培育果实食用[15]，用途广泛。

表1 常见悬钩子属药用植物功效

随着技术的不断发展，悬钩子属植物的研究越加深入。目前已有研究证明悬钩子属植物富含挥发油、黄酮苷、萜类、鞣质类、甾体类、酚酸类等多种成分[18-20]，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌、护肝、保护神经等作用[19]。随着分离技术的不断发展，该属中发现的二萜类成分逐渐增多，生物活性多样，其中抗肿瘤作用较为显著，但关于其二萜化合物的成分结构和活性作用的研究不够全面。为了完善悬钩子属植物二萜类成分的资料，为悬钩子属植物的进一步研究提供参考，本文对该属二萜类成分及其生物活性进行汇总和综述。

1 二萜类

1981 年，Tanaka等[21]为了找到新的甜味剂，在甜茶R.suavissimusS.Lee 中分到了悬钩子属第1个二萜类成分。1984 年，Seto等[22]对在日本收集的39种悬钩子属植物进行薄层色谱（TLC）分析，发现二萜类成分仅局限分布于R.suavissimus及R.chingii2个种中，显示出这2 个种在悬钩子属中的特殊地位[23]。至今，从悬钩子属植物中发现二萜类成分近50 个，一般是三环二萜或者四环二萜，根据结构分为贝壳杉烷（kaurane）型二萜（苷）（化合物1～39）、半日花烷（labdane）型二萜（苷）（化合物40～52）及海松烷（pimarane）型二萜（化合物53～55）等类型，见表2。

表2 悬钩子属植物中二萜化合物及来源

续表2

1.1 贝壳杉烷型二萜

贝壳杉烷型二萜母核是A/B 为反式稠合，B/C、C/D 为顺式稠合，C-20 位为α-甲基，C-5 位氢为β构型，D 环为β构型，属于对映-贝壳杉烷（entkaurane）[50]。1981 年，Tanaka等[21]在寻找甜味剂的研究中，发现了具有甜味的贝壳杉烷型二萜苷甜茶素（1），这是从该属植物中分得的第1 个二萜类化合物。此后又从该植物中分离得到一系列对映-贝壳杉烷型二萜化合物。当这些二萜苷元与糖（多为葡萄糖或咖啡酰基葡萄糖）缩合成二萜苷时，多结合在C-19、C-13、C-17 位。也有以双糖链的方式同时结合在C-13、C-19位[50]。C-2、C-3 位可能有酮基或者羟基取代。化合物1～39 具有相同结构母核（图1、表2）。

图1 贝壳杉烷型二萜结构

1.2 半日花烷型二萜

母核A/B 环呈反式稠合，C-10 位为α-甲基，C-5位为β-氢，C-8位形成一个环外双键，C-9位氢为α构型，属于对映-半日花烷（ent-labdane）型化合物，这是悬钩子属中另外一种重要二萜类成分。1984年，Seto等[22]首次报道了从采自日本的R.chingii的叶子中分到5 个新的二萜苷类化合物覆盆子苷（goshonoside F1～goshonoside F5）。1991 年，该团队又从采自云南大理的R.foliolosus的果实中分到了这5个化合物，且同时又分到了2个同类型的新二萜苷goshonoside F6～goshonoside F7[45]。研究陆续发现了悬钩子属植物中的其他半日花烷型二萜类成分（图2、表2）。

图2 半日花型二萜结构

1.3 海松烷型二萜

Shu等[46]在R.chingii中分到了7 个二萜类成分，其中有3 个是对映-海松烷型（ent-pimarane）二萜类化合物。其中C-17位为β-甲基，C-19和C-20位均为α-甲基，C-5、C-8和C-9位均为β-氢。这是悬钩子属植物中首次发现的其他构型的二萜成分（图3、表2）。

图3 海松烷型二萜结构

2 生物活性

2.1 调血糖、调血脂作用

1985 年廖曼云等[51]等通过毒性实验表明甜茶及其主要成分甜茶素（1）毒性低安全性大，几乎无蓄积性。田翠平等[52-53]实验表明甜茶素（1）能降低正常小鼠血糖水平，对小鼠糖异生具有明显的抑制作用；还能明显地降低血浆胆固醇含量，对血浆甘油三酯也有一定的降低作用，具有一定的降血脂和抗氧化作用。而杜晋伟[28]研究发现甜茶素（1）具有一定的葡萄糖苷酶的抑制作用，可降低正常小鼠餐后血糖，还可延缓正常小鼠的蔗糖吸收速度。

2.2 抗过敏作用

王慧等[54]通过透明质酸酶体外抑制实验和豚鼠离体回肠实验发现斯替维醇（6）、ent-16β,17-dialkyl-3-oxygen-kaurane（21）和甜茶素（1）能抑制透明质酸酶活性，也可以对卵白蛋白引起的回肠平滑肌过敏性收缩产生对抗作用，可能具有抗过敏活性。

2.3 抗肿瘤作用

Zhong等[49]通过MTT 实验证明15-O-β-Dapiofuranosyl-(1→2)-β-D-gluc opyranosyl-18-O-β-Dglucopy-ranosyl-13(E)-ent-labda-8(9),13(14)-di-ene-3β,15,18-triol（50）对人类肿瘤细胞A549 生长具有抑制作用[半数抑制浓度（IC50）=2.32 μmol·L-1]。

有实验证明ent-kaurane-3α,16β,17-triol（30），ent-kaurane-2-ketone-16β,17-diol-ketol（38），覆盆子苷F1（40）对结肠癌细胞HCT-116 生长具有很好的抑制作用[39,55]。其中ent-kaurane-3α,16β,17-triol（30）的抗肿瘤作用机制主要有：将细胞周期阻滞于G0/G1期，促进细胞凋亡，上调促凋亡蛋白的表达如多腺苷二磷酸多聚酶（cleaved PARP）、裂解半胱氨酸蛋白酶-3（cleaved Caspase-3）、肿瘤抑制蛋白53（p53），以及下调促周期进程蛋白的表达如G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclin D1）、p27、周期依赖性激酶2（CDK2）和CDK4。覆盆子苷F1（40）诱导癌细胞凋亡的机制主要有：抑制细胞生长，改变细胞的形态，促进细胞凋亡，降低细胞体膜电位，将细胞周期阻滞在S期等[43]。

2.4 抗炎作用

Sun等[47]证明覆盆子苷-G（47）具有抑制脂多糖（LPS）诱导细胞产生一氧化氮（NO）的能力。降低NO 的产生可能对病理性NO 水平引起的各种疾病有治疗作用。

覆盆子苷F5（44）通过抑制炎症介质和细胞因子的产生而具有抗炎作用[56]，以剂量依赖的方式降低人细胞核转录因子（NF）-κB 抑制蛋白α（IκB-α）、IκB-β和NF-κB p65 蛋白的磷酸化，同时抑制LPS 刺激细胞中氨基末端激酶（JNK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38的磷酸化，但不抑制细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化。因此，覆盆子苷F5通过阻止NF-κB 和MAPK 途径的激活来抑制LPS 诱导的巨噬细胞中促炎细胞因子和炎症介质的产生，从而具有抗炎活性。

3 总结与讨论

悬钩子属植物品种丰富、应用广泛。成熟果实可以酿酒、食用、制作果酱；叶子能够入药、或代茶饮用；全株可入药或者观赏。悬钩子药用植物的功效多且复杂，但是《中国药典》2020 年版只记载掌叶覆盆子的用药标准，开发不够充分。进一步开发其他药用植物的临床应用可以扩大悬钩子属植物的入药品种。例如，掌叶覆盆子作为补肾药具有益肾固精缩尿、养肝明目之功效，而插田泡、蓬蘽、复盆子、牛叠肚同样具有补肝肾的作用，研究这些药材对掌叶覆盆子的替代性也有一定市场价值。进一步研究其他药用植物的功效和作用机制，建立相关入药的标准，对悬钩子属植物的发展具有重要意义。

多年化学成分研究发现二萜类化合物是悬钩子属植物的一类重要成分。文献记载二萜类成分仅局限分布于掌叶覆盆子和红藨刺藤这2个种中[23]，这个结论并不十分准确。通过此次研究综述，二萜类化合物分布在多个悬钩子属植物中，包括掌叶覆盆子、红藨刺藤、甜茶、山莓、茅莓、三叶悬钩子等。悬钩子属植物二萜类化合物母核有三类，包括贝壳杉烷型、半日花烷型和海松烷型。

这些二萜类化合物的生物活性多样，主要是调血糖血脂、抗过敏、抗肿瘤、抗炎作用。其中，抗肿瘤作用是该属的二萜类化合物研究的重要活性之一，也是该属值得深入探索的一类生物活性。进一步阐明二萜类化合物的抗肿瘤作用的构效关系，这具有广阔的研究意义和临床价值。