马路遥，杜瑞姣，王荣荣，孙晓，姜苗苗，任明

(天津中医药大学组分中药国家重点实验室，天津 301617)

心血管疾病是全球发病率和死亡率较高的疾病类型，其中心律失常是心血管疾病最常见的诱因，也是造成心源性猝死的主要原因之一。其在心血管疾病中具有较高的发生率，在世界人口中，1%～2%的成年人以及超过10%的70岁以上的老年人受到影响[1-2]。心律失常表现为心脏搏动节律及频率等的异常，轻者出现头晕、心悸、胸闷，重者可导致晕厥甚至猝死[3]。目前临床治疗心律失常多采用抗心律失常药物、射频消融等，其中以药物治疗为首选[4]，但大多数口服抗心律失常药物会导致心律失常的发生且有较多的不良反应(腹泻、食欲下降等)；而射频消融可能会导致血栓[5]。因此，心律失常治疗的用药安全性越来越受到人们的关注。

心速宁胶囊作为一种现代纯中药制剂，在治疗心律失常类疾病(房性期前收缩、室性期前收缩、心房颤动等)中疗效显著[6]，同时心速宁胶囊中的小檗碱、巴马汀、苦参碱、槐果碱、青蒿素、人参皂苷等中药化学成分均具有较好的抗心律失常作用[7]。但其主要化学成分的干预作用尚不清楚。因此，对心速宁主要化学成分抗心律失常的作用机制进行研究十分重要。现就心速宁主要化学成分抗心律失常的干预作用进行综述，以为其抗心律失常提供理论支持。

1 心律失常模型的动物选择

目前，心律失常类动物实验多选用兔、犬、大鼠、小鼠和豚鼠等作为动物模型。来欣等[8]用兔建立心肌梗死模型，研究心肌梗死型心律失常的机制发现，参松养心胶囊联合通心络胶囊治疗后的心肌梗死型心律失常的电生理反应与该疾病临床电生理反应一致。但结扎左冠状动脉复制兔急性心肌梗死模型，由于兔血管变异较大，部分不出现心肌梗死心电图，甚至部分动物染色后不出现明显梗死面积，因此选用冠状动脉变异性小的大动物更为适宜[9]。张疆华等[10]用犬建立心力衰竭模型，研究心力衰竭型犬的室性心律失常电生理机制，但与人类不同，犬的心脏有较多的侧支循环和心肌血流，故选择犬作为心律失常动物模型容易有差异性[11]。豚鼠性情温顺胆小，多作为心律失常的药理学研究动物，我国多使用英国短毛豚鼠。朱明军等[12]使用Langendorff离体心脏灌流系统离体灌流豚鼠心脏诱发心律失常，当出现心律失常时心肌细胞动作电位改变显示造模成功。但有文献报道，豚鼠比较敏感，在实验过程中可能会因过敏性休克而导致死亡，因此在使用豚鼠作为模型时应特别注意[13]。与其他动物相比，大鼠具有价格低廉、容易饲养、心跳强而有力、心电图比较稳定等优点，通常用来建立心律失常类动物模型，其中SD(Sprague-Dawley)和Wistar是2种最常用的大鼠模型[14]。Liang等[15]使用紫草治疗乙酰胆碱-氯化钙心律失常大鼠模型，结果表明紫草可以降低乙酰胆碱-氯化钙造成的心律失常诱发率和减少心律失常持续时间，但大鼠作为窒息性心搏骤停模型时，动、静脉置管困难，故其在心搏骤停和心肺复苏前后的血流动力学变化均较难观察[11]。小鼠较为灵活，成熟早且繁殖能力强，与人的生理特性较为相似，常用来作为心律失常动物模型，但与大鼠模型相比，在小鼠心搏骤停模型中，由于小鼠心搏骤停时间比较短，对操作者手法要求较高，较不容易成功[11]。

通过上述心律失常动物模型的选择与诱导可知，化学诱导心律失常模型操作的过程比较简单，诱导药物易获得，造模的周期较短且成功率较高，但是不能排除化学药物带来的不良反应；机械损伤诱导心律失常模型操作简单、快速，但模型比较单一，与麻醉状态相比，清醒状态下大鼠冠状动脉结扎死亡率较高，故机械损伤诱导时应注意这一点；电刺激心律失常模型难度较小、易于控制、重复性好，但初学者成功率不高，尤其电刺激下丘脑引起心律失常，会增加房性心律失常的发生率，操作方法比较困难，容易发生中枢性心律失常。可见，选择合适的动物模型可为后续心速宁抗心律失常的作用机制研究提供造模方法借鉴。

2 心速宁胶囊主要化学成分的抗心律失常作用

心速宁胶囊是由黄连、半夏、枳实、苦参、青蒿、人参、甘草、常山、莲子心、茯苓、麦冬11味中药组成，其中以黄连、半夏为君药清热化痰；以青蒿、常山、苦参、莲子心为臣药，助君药清热化痰解毒、清心安神；以茯苓、枳实为佐药，理气渗湿祛痰；人参麦冬养心复脉，也为佐药；甘草是使药。该方诸药合用，标本兼治，共同发挥清热化痰、宁心定悸的功效，主治痰热扰心所致的心悸、胸闷、心烦、易惊、口干口苦、失眠多梦、眩晕、脉结代等症[16]。其中，黄连、苦参、青蒿、枳实、甘草、人参等中的化学成分的抗心律失常作用机制尚不清楚。

2.1生物碱类成分

2.1.1小檗碱 小檗碱是黄连中含量最多、最具代表性的成分。大量研究显示，小檗碱具有明显的抗心律失常作用，对各种原因引起的心律失常及快速性心律失常有明显的拮抗作用，且对心肌缺血引起的冠心病也具有明显的防治作用[17-20]。王春艳等[21]采用氯仿诱导小鼠心律失常模型和结扎大鼠冠状动脉建立室性心律失常模型，结果表明小檗碱具有较明显的抑制快速心律失常发生的作用。黄伟民和严桦[22]使用小檗碱干预氯化钡、乌头碱诱导心律失常大鼠模型与毒毛花苷诱导豚鼠心律失常模型，结果表明小檗碱在抗心律失常和缩短心律失常维持时间方面均优于奎尼丁。心肌组织的电生理实验表明，小檗碱对心肌组织的K+电流有明显的抑制作用，其机制是小檗碱能激活K+电流延迟，延长动作电位时程和有效不应期，以打断折返环或使之不易形成，使单向阻滞变成双向阻滞，从而抑制心律失常的发生。

2.1.2巴马汀 巴马汀在黄连中的含量仅次于小檗碱，已有研究证明，巴马汀具有抗心律失常的作用[22-25]，其电生理作用可降低心室肌的跨壁离散度，通过不利于折返的发生来抑制心律失常。来春林等[26]使用巴马汀干预氯化铯诱导家兔心脏早期后除极和室性心律失常动物模型，结果表明巴马汀能降低早期后除极和触发性心律失常的发生率。汪永孝等[27]通过使用巴马汀干预机械损伤诱导缺血再灌注心律失常大鼠模型，结果显示，巴马汀抗心律失常的作用通过使缺血的心肌组织恢复缺血灌注来实现，同时巴马汀通过对缺氧后再给氧离体心肌细胞滞后除极和触发活动使心律失常恢复正常。

2.1.3苦参碱 苦参碱是苦参中最主要的生物碱类成分，相关研究表明，其具有明显的抗心律失常作用[28-30]。张明发和沈雅琴[31]发现，苦参碱对心脏组织具有正性肌力和负性频率作用，其在低浓度时可抑制心肌自律性、高浓度时可促进心肌自律性。周宇宏等[32]使用毒毛花苷诱导豚鼠心律失常模型，结果表明苦参碱对毒毛花苷诱导豚鼠心律失常模型有明显的抑制作用。苦参碱在高浓度时对Na+，K+-ATP酶有明显的抑制作用，而其负性自律性产生的机制主要与阻滞K+通道和Na+通道，使有效不应期和动作电位时程延长从而消除折返激动有关，所以苦参碱对机械、化学和电刺激引起的心律失常有明显的防治作用，其通过抑制Na+、K+等离子通道，增加心肌细胞的阈值和延长心肌的有效不应期来发挥作用。

2.1.4槐果碱 槐果碱是存在于苦参中的有效化学成分，具有抗心律失常的作用[28,33-34]。董扬等[35]使用异丙肾上腺素诱导豚鼠出现心动过速，使用槐果碱后，心动过速消失，心电图恢复正常，表明槐果碱能够快速使心动过速恢复正常。狄灵等[36]使用槐果碱干预结扎大鼠冠状动脉建立心律失常模型，结果表明槐果碱可以降低心肌细胞的损伤且对心律失常有抑制作用。槐果碱对异丙肾上腺素、乌头碱、氯化钡等诱导大鼠和豚鼠的心律失常有明显的防治作用，其作用机制是对Na+、K+和Ca2+电流具有一定的抑制作用，能够延长动作电位的时长和降低动作电位的幅度及通过加快失活HERG(human ether-a-go-go-related gene)K+通道，抑制HERG钾电流，使心肌细胞复极化时间延长，改善快速性心律失常。

2.2萜类成分

2.2.1青蒿素 青蒿素主要存在于青蒿的叶子和果实中。有研究表明，青蒿素类药物对心肌炎引起的心律失常有明显的治疗作用[37-40]。青蒿素对冠状动脉结扎、氯化钙、氯仿诱导的心律失常模型有明显的治疗作用，主要表现为心律失常持续的时间、室性心律失常发生次数明显减少。李敏等[41]采用青蒿素干预氯化钡诱导大鼠心律失常模型，结果表明青蒿素不仅具有抑制心律失常的作用，还可以明显缩短QT间期，且不良反应发生率低于胺碘酮，治疗效果远优于胺碘酮。其作用机制是通过抑制心肌细胞外K+电流、细胞内Ca2+释放和心室肌细胞的快激活与慢激活来延长心室肌细胞的动作电位，从而抑制心律失常的发生。

2.2.2人参皂苷 人参皂苷是人参中的化学成分，相关研究表明，人参皂苷具有明显的抗心律失常作用，可以有效抑制QRS波时程的宽度和抑制T波幅度的增大[42-45]。田静等[46]使用人参皂苷干预触发性室性心律失常家兔模型，结果发现人参皂苷通过Ca2+的拮抗作用、清除氧自由基、调节ATP敏感性K+通道、增加一氧化氮的生成和释放以及稳定细胞膜作用来抗心律失常的发生。人参皂苷抗心律失常的机制是通过抑制心细胞电压依赖性Na+通道、瞬时外向K+通道、内向整流K+通道电流和L型Ca2+通道电流，同时人参皂苷还能有效降低体内线粒体Ca2+浓度，减少代谢物的聚集与ATP的分解，抑制心肌细胞的Ca2+通道电流，将异常的心律恢复正常，并对心肌细胞发挥保护作用。

2.2.3甘草酸 甘草酸是甘草中的化学成分，相关文献报道，甘草酸对心肌细胞有保护作用且能够明显抑制心律失常的发生[45,47-48]。Singh等[49]研究发现，甘草酸能够引起血管肠肽血浆成分增加且对β肾上腺素受体有拮抗作用，所以在心动过速事件中甘草酸通过调整心脏泵血能力、降低心力衰竭的风险和降低血压的作用来抑制心律失常的发生。因此，甘草酸通过抗氧化、抗炎以及阻滞心血管细胞间缝隙连接而发挥抗心律失常作用。

2.3黄酮类成分

2.3.1异甘草素 异甘草素是甘草的化学成分，相关研究发现，异甘草素在抗癌、抗炎和治疗心律失常等方面具有重要作用[47,50-52]。冯斯婷等[53]研究了异甘草素对豚鼠的心室肌细胞膜 L型Ca2+通道的影响，他们使用细胞膜片钳技术，观察不同浓度的异甘草素对L型Ca2+通道的作用，结果表明异甘草素对L型Ca2+通道的激活态和失活态有较高亲和力，这可能是异甘草素抗心律失常的作用机制。可见，异甘草素是通过抗氧化、抗炎以及阻滞L型Ca2+电流通道和电压依赖性K+电流通道发挥抗心律失常作用。

2.3.2柚皮素 柚皮素是枳实中的化学成分，是类黄酮中抗HERG电流较好的阻滞剂。Lin等[54]研究显示，与仅由抗心律失常药物引起的抑制作用相比，抗心律失常药物中加入柚皮素显示出更强的HERG抑制作用，提示柚皮素可明显增强电流抑制作用[54-56]。且柚皮素可以明显延长QTc间期，因为柚皮素是抗心脏复极的主要成分，也可阻滞IKr通道，对IKr通道电流有较强的阻滞剂，其可通过延长动作电位时程，抑制钾电流来对抗心律失常的发生。

2.3.3橙皮苷 橙皮苷是枳实中的化学成分，是黄酮类中抗心肌细胞Na+电流较好的拮抗剂，其不仅具有治疗心肌缺血和心律失常的作用，还有良好的心血管保护作用[57-61]。Gandhi等[62]的研究显示，橙皮苷能够增加QT间期，延长动作电位，降低缺血再灌注所致室性心律失常的发生率，且持续时间明显缩短，其保护机制可能与橙皮苷抑制活性氧的聚集相关。此外，橙皮苷也可通过减轻炎症反应和氧化应激来延长QT间期，延长动作电位时程来治疗心律失常。有文献报道，橙皮苷抗心律失常与心肌细胞K+离子电流密切相关[54]。

3 小 结

心律失常属中医“心悸”“怔忡”范畴，是指患者平时自觉心中悸动、惊剔不安、胸闷心悸的病证。近年来，中医药在治疗心律失常方面已取得了一些进展。心速宁胶囊作为治疗心律失常的特效药，其化学成分在抗心律失常方面具有明显的疗效，其中生物碱类、萜类通过抑制离子通道来抑制心律失常的发生；黄酮类通过抗氧化、抗炎症与明显抑制电流等作用来抑制心律失常的发生。但目前关于心速宁胶囊治疗心律失常动物模型的研究较少，心速宁胶囊中其他中药的化学成分的动物实验结果尚缺乏充分的证据，因此未来仍需大量动物模型进一步验证其化学成分在抗心律失常方面的作用及机制。