袁梦思，路涛

(1.苏州京东方医院皮肤科，江苏 苏州 215000； 2.汕头大学医学院第一附属医院皮肤科，广东 汕头 515041)

白细胞介素(interleukin，IL)-24又名黑色素瘤分化相关基因7，是一种多效性细胞因子，可影响肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞等细胞群。IL-24可区分正常细胞与肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡和自我吞噬，从而发挥抗肿瘤作用，是一个理想的肿瘤治疗功能基因；同时，其在炎症性疾病(银屑病、类风湿关节炎和炎性肠病等)中也具有免疫调节作用；此外，IL-24还可抑制钙化和成骨细胞的表达，调节高血压相关基因的表达，可能是心血管疾病的一个保护因子，同时也在细菌感染期间的宿主防御中发挥作用[1-2]。IL-24可通过向IL-20受体(IL-20 receptor，IL-20R)1/IL-20R2和IL-22受体(IL-22 receptor,IL-22R)1/IL-20R2发出信号，激活细胞质结构域内的Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转导及转录活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信号通路发挥生物学功能[2]。IL-24还是一种有效抗癌剂，在肿瘤抑制方面具有重要作用，可通过非增殖型腺病毒给药方式在多种晚期肿瘤中表现出显著的临床活性[3]。作为一种细胞因子，IL-24近年也备受皮肤科学者的关注。研究发现，IL-24在多种皮肤病的发病机制中发挥重要作用[1，4-6]。现就IL-24在相关皮肤病中的研究进展予以综述。

1 IL-24简介

1.1IL-24的发现与命名 1995年，Jiang等[7]利用消减杂交技术从人的终末分化黑色素瘤细胞中分离得到一个表达上调且与黑色素瘤分化相关的新基因，并将其命名为黑色素瘤分化相关基因7。因其与IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26)具有相似的结构、相近的基因位置以及同源序列等特征，2001年人类基因组织基因命名委员会将其重新命名为IL-24，归属于IL-10家族Ⅱ类细胞因子[1]。

1.2IL-24的结构及其受体 IL-24基因位于人类第1号染色体1q32.2～1q41区域，该区域为细胞因子IL-10家族相关基因的丛集区域，由7 025个碱基构成，包含7个外显子和6个内含子；其互补DNA全长1 718 bp，编码一种具有206个氨基酸的α螺旋分泌蛋白，分子量约为2 380[1]。IL-24可作用于两种异二聚体受体复合物，即IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，IL-20R和IL-22R均包含一个R1亚基(含有一个长的细胞质尾)和R2亚基(含有一个短的细胞质尾)，IL-24与受体结合后通过JAK-STAT信号通路和蛋白激酶 B信号通路发挥其细胞效应；虽然IL-24以相同的亲和力与IL-20R、IL-22R结合，但在皮肤角质形成细胞中IL-22R1的表达水平是IL-20R1的10倍，表明IL-24通过IL-22R1/IL-20R2介导皮肤效应[8]。还有研究提出，IL-24也可通过作用于IL-20R1/IL-22R1复合物抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡，但具体机制目前尚不明确[9]。

1.3IL-24的表达与调节 IL-24主要来源于黑色素瘤细胞和免疫细胞，如骨髓细胞、淋巴细胞和单核细胞等。单核细胞在脂多糖、伴刀球蛋白A及细胞因子刺激下表达IL-24；髓系细胞可通过激活Toll样受体产生IL-24；在角质形成细胞及人结肠细胞中，IL-1β可诱导IL-24分泌；抗CD3抗体、佛波醇酯和离子霉素可诱导辅助性T细胞(hepler T cell，Th细胞)2表达生理水平的IL-24；B淋巴细胞在抗免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M和CD40配体联合刺激后可诱导IL-24的表达[1-2]。研究发现，IL-24可刺激外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)分泌IL-6、IL-12、IL-1β、γ干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子，其中INF-γ可上调角质形成细胞中的IL-22R1表达，有助于形成IL-22R1/IL-20R2复合物，而IL-1β也可使间质形成细胞中的IL-24表达增加10倍，这可能与IL-24参与皮肤病的发生发展有关[10]。

2 IL-24与相关皮肤病的关系

2.1IL-24与黑色素瘤 黑色素瘤是一种具有高度侵袭性和转移性的恶性肿瘤，虽然仅约占所有皮肤癌的1%，却是全世界最致命的肿瘤之一[11-12]。IL-24最早在黑色素瘤细胞中分离得到，其表达水平与黑色素瘤的发展呈负相关，可诱导黑色素瘤细胞凋亡而又不影响正常细胞[13]。IL-24还可通过诱导内质网应激和线粒体功能障碍激活肿瘤细胞凋亡通路，并通过p38促分裂原活化的蛋白激酶通路诱导生长阻滞和DNA损伤基因的表达[14]。Sarkar等[15]构建了一种腺病毒(Ad.PEG-E1A-mda-7)，该腺病毒可在肿瘤细胞中产生大量的IL-24蛋白，从而抑制人黑色素瘤细胞生长并诱导其凋亡，将该腺病毒注射至裸鼠黑色素瘤中不仅可完全消除原发肿瘤，还可消除远处的未治疗肿瘤。另有研究发现，荷载IL-24基因的溶瘤腺病毒(ZD55-IL-24)联合放疗可导致B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)家族蛋白的平衡向促凋亡途径倾斜，从而增强线粒体介导的细胞凋亡途径，提高放疗的敏感性；进一步体外实验显示，ZD55-IL-24联合替莫唑胺可增加促凋亡蛋白(如Bcl-2相关X蛋白)的表达，诱导胱天蛋白酶3激活，从而协同增强黑素瘤细胞的凋亡[16-17]。此外，另一种新合成的纤维嵌合腺病毒——F5/35-ZD55-IL-24的抗肿瘤作用不仅优于ZD55-IL-24，还可协同替莫唑胺显著抑制黑色素瘤的体内生长[18]。Watanabe等[19]研究证明，IFN-β可通过黑色素瘤细胞外的IL-24蛋白抑制黑色素瘤细胞的增殖，且其敏感性与IL-22R1的表达率相关。同时，IL-24也可刺激免疫系统发挥免疫调节作用，诱导PBMC分泌IFN-γ、IL-6、IL-12等具有抗肿瘤活性的二级细胞因子[1]。总之，IL-24可通过触发多条信号通路促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成和细胞增殖，提高放疗敏感性，在黑色素瘤中具有潜在的基因治疗价值。

2.2IL-24与银屑病 银屑病是一种具有强遗传性和自身免疫性疾病特征的慢性炎症性皮肤病，其特点是角质形成细胞增殖失控和分化失调。IL-23/Th17细胞轴在银屑病发病中起关键作用，其分泌的IL-17和TNF可介导免疫细胞应答，形成炎症因子风暴，同时还涉及促分裂原活化的蛋白激酶、JAK-STAT、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)等信号通路[20]。研究表明，IL-24与IL-19、IL-20、IL-22在银屑病患者皮肤中的表达均上调，且可诱导银屑病相关蛋白S100A7、角蛋白16等的表达以及STAT3的持续活化[21]。IL-24转基因小鼠出生时表现为病理性银屑病样皮肤炎症，而IL-24受体在角质形成细胞中大量表达，且主要通过激活STAT3进行信号传递[22]。Sano等[23]研究证实，角质形成细胞表达组成性活性STAT3的转基因小鼠可自发形成银屑病样皮损。IκB激酶β基因缺失小鼠表皮中TNF诱导表达的IL-24在银屑病样皮肤炎症的发生中发挥重要作用；此外，活性氧介导的胞外信号调节激酶激活也可诱导小鼠表皮IL-24的表达[4]。Kumari等[22]研究显示，具有表皮特异性抑制转录因子NF-κB的小鼠银屑病样皮肤炎症由TNF受体1依赖性上调IL-24表达以及激活STAT3信号触发。此外，在人银屑病皮损表皮中，NF-κB可诱导TNF刺激人原代角质形成细胞表达IL-24，TNF受体1、NF-κB、胞外信号调节激酶、IL-24、IL-22R1和STAT3信号转导均与银屑病发病机制相关。总之，IL-24在促炎介质的表达中起重要作用，可导致银屑病样皮损，或可成为银屑病新的治疗靶点。

2.3IL-24与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE) 作为一种自身免疫性疾病，SLE的病因和发病机制目前均未明确，但在早期疾病中存在炎症浸润并伴有炎症细胞因子水平升高。PBMC中过表达的IL-24可激活IFN-γ和NF-κB信号通路，诱导IFN-γ、IL-6和TNF-α等促Th1型细胞因子分泌，从而促进Th1型免疫应答[6]。研究发现，印度SLE患者血清中的促炎性细胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)水平升高，特别是SLE活动期[24]。Brugos等[25]研究显示，与无肾炎的SLE患者相比，狼疮肾炎患者血清中的IL-1、IL-6、IL-13及INF-γ水平均显著升高。此外，IL-24也被发现在SLE患者血清中高表达，且与疾病活动相关，而伴有肾炎、关节炎和口腔溃疡的SLE患者IL-24表达水平更高，且抗干燥综合征抗原A和抗核糖核蛋白抗体阳性的SLE患者IL-24的表达分别高于抗干燥综合征抗原A抗体和抗核糖核蛋白抗体阴性的SLE患者[6]。但Tang等[26]研究发现，SLE患者与健康对照者血清和血浆中的IL-24水平比较差异均无统计学意义。因此，IL-24是否在SLE的发病机制中发挥作用，仍需未来进一步研究验证。

2.4IL-24与荨麻疹 荨麻疹发病涉及自身免疫机制、炎症机制和凝血机制等。既往研究发现，IL-6、IL-4、IL-17、TNF、C反应蛋白、D-二聚体、基质金属蛋白酶9以及维生素D等均可能与荨麻疹的发生及活动相关[27-29]。荨麻疹作为一个变应性疾病，具有较高的总IgE水平，但大部分荨麻疹并无明显的外源性变应原。Schmetzer等[30]运用阵列分析筛查来自慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)、特发性过敏患者以及健康对照者血清中的9 372种蛋白(其中417蛋白种是IgE识别的自身抗原)，结果发现仅有IL-24在全部CSU患者皮肤中表达，且IgE-anti-IL-24水平与CSU疾病活动有关。因此，IL-24可作为CSU患者IgE自身抗体常见、特异、功能性的自身抗原。de Montjoye等[5]采用反转录-聚合酶链反应检测发现，IL-24信使RNA在CSU患者皮肤活检及培养的PBMC中的表达均升高，但与自体血清皮肤试验无关；进一步通过酶联免疫吸附测定技术检测发现，培养的PBMC的上清液中存在IL-24，但在血清中则未检测到，且IL-24表达与IL-6水平及疾病活动均呈正相关。此外，Yu等[31]研究发现，对于自体血清皮肤试验阳性的CSU患者，自血疗法可降低血清IgE-anti-IL-24水平，表明IgE-anti-IL-24可作为CSU患者自血疗法的靶点之一。

2.5IL-24与过敏性接触性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD) ACD是由T细胞介导的抗原特异性Ⅳ型超敏反应，其发病机制与炎症反应密切相关[32]。表皮角质形成细胞已被证实是一个可引发和放大皮肤免疫反应的重要炎症介质来源，半抗原进入表皮可刺激角质形成细胞释放TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-1β、IL-10等炎症细胞因子和趋化因子，这些因子在ACD致敏和激发阶段均具有重要作用[33]。有研究报道，用2，4-二硝基氟苯涂敷ACD模型小鼠皮肤可导致皮肤中的IL-24和IL-19表达升高[10]。对苯二胺是一种芳香胺，常用于染发剂和纹身染料，其可引起ACD，ACD患者受累皮肤活检显示，IL-19、IL-20、IL-22和IL-24水平均升高，且与临床症状呈正相关[33]。此外，IL-24在对苯二胺诱导的局部、早期炎症反应中也起重要作用。研究发现，对苯二胺诱导的ACD模型小鼠的IL-24遗传缺陷可部分保护对苯二胺诱导的接触超敏反应[4，33]。且IL-22R、IL-20R2或IL-24缺失可影响ACD患者皮肤中的中性粒细胞募集，而IL-24可通过IL-20R2参与ACD的炎症过程[33]，表明IL-24在染发剂引起的ACD发病机制中发挥重要作用。

2.6IL-24与特应性皮炎 特应性皮炎主要由丝聚蛋白表达减少引起的皮肤屏障功能障碍、IgE水平升高以及Th2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)导致，有时也存在金黄色葡萄球菌定植引起的Th2型免疫反应[34]。在特应性皮炎患者皮损中，丝聚蛋白的表达缺陷可由Th2细胞衍生的IL-4和IL-13过表达导致，也可造成皮肤屏障功能障碍和皮肤炎症，同时还可刺激成纤维细胞产生骨膜素，而骨膜素可加速Th2型免疫反应，从而形成恶性循环[35-37]。局部环境中的IL-13可通过下调OVOL1(homo sapiens ovo-like zinc finger 1)-丝聚蛋白轴、上调骨膜素-IL-24轴的表达导致皮肤屏障功能障碍[38]。Mitamura等[39]研究发现，特应性皮炎患者表皮中的IL-24表达水平升高，在角质形成细胞中IL-13主要通过STAT6以骨膜素依赖性方式刺激IL-24产生，而IL-24可通过STAT3显著下调丝聚蛋白表达，从而导致IL-13/骨膜素通路下游的皮肤屏障功能障碍。Vu等[40]研究发现，抑制IL-24/STAT3轴的表达有助于改善皮肤屏障功能障碍。IL-24也可通过抑制角质形成细胞中的IL-1β表达导致γδT细胞中的IL-17A表达降低，进而使中性粒细胞向皮肤募集，导致金黄色葡萄球菌定植[41]。总之，IL-24在炎症下游皮肤屏障功能障碍、金黄色葡萄球菌定植和特应性皮炎皮肤银屑病样诱导中均具有重要作用，是特应性皮炎形成过程中的一个重要介质。

2.7IL-24与瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是指由细胞因子和生长因子过表达导致的良性纤维增生以及胶原等细胞外基质过量累积[42]。IL-10可通过负调控转化生长因子-β(transforming trowth factor-β，TGF-β)/Smad信号通路的表达，抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的增殖和胶原合成[43]。作为IL-10家族成员，IL-24也参与瘢痕疙瘩的形成，如增生性瘢痕内的IL-24信使RNA表达水平显著低于正常皮肤和普通瘢痕[44]。IL-24基因重组腺病毒转染瘢痕疙瘩成纤维细胞可下调Bcl-2、IL-6、TGF-β1的表达，且腺病毒介导的IL-24可选择性诱导瘢痕疙瘩成纤维细胞凋亡、促使有丝分裂停滞在G2期[45]。IL-24还可显著下调缺氧诱导因子-1α的表达，从而发挥抗瘢痕疙瘩微血管形成的作用[46]。腺病毒介导的IL-24基因也可通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1以及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原信使RNA和蛋白的表达，减少瘢痕疙瘩细胞外基质的沉积[47]。综上，IL-24可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、胶原合成以及微血管的形成，但具体机制仍需进一步研究。

2.8IL-24与伤口修复 伤口修复涉及各种细胞内和细胞间通路的激活，而这一复杂过程由生长因子、细胞因子和趋化因子等复杂的信号网络执行和调节。TGF-α、TGF-β、IFN-β和IFN-γ均可刺激天然人表皮角质形成细胞分泌IL-24，而炎症反应的重要介质IL-1β可使角质形成细胞中的IL-24表达增加10倍[2]。Poindexter等[48]利用免疫组织化学染色法检测人伤口周围皮肤组织中的IL-24水平，结果发现，在伤口形成后的第2～6天IL-24水平达高峰，且定位于伤口部位的移形角质形成细胞中；进一步体外实验证明，IL-24可抑制TGF-α介导的角质形成细胞迁移和增殖。Bosanquet等[8]检测急性和慢性伤口边缘活检组织中的IL-24及其受体水平，结果发现，在慢性伤口中IL-24的表达水平更高，免疫组织化学染色显示，在基底层上方的角质形成细胞中IL-24表达水平最高，提示IL-24可能通过影响角质形成细胞迁移促进伤口的慢性化。此外，血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子也可被IL-24抑制，从而抑制血管生成[1]。因此，IL-24可通过抑制血管生成和角质形成细胞的迁移参与伤口的修复。

3 小 结

作为一种关键的细胞因子，IL-24可通过特异性抑制肿瘤细胞生长、迁移以及诱导凋亡而发挥抗肿瘤作用；IL-24还可通过激活多种信号通路参与炎症性和自身免疫性疾病的发生；同时，其还可通过抑制成纤维细胞的增殖、胶原合成、角质形成细胞的迁移及微血管的形成抑制瘢痕形成、延缓伤口愈合，但其具体参与途径仍需进一步研究明确。对于IL-24的其他生物学功能及其是否也参与其他疾病的发生，目前还需更深入的研究完善，从而为临床疾病的治疗提供新思路。