郝野陆 牛文民

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院神经外科，甘肃 兰州 730000；2.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000)

自从2004年美国科学家Richard Axel和Linda Buck因嗅觉研究成就获诺贝尔生理学和医学奖之后[1]，嗅觉研究已成为国内外医学界关注的热点。其研究焦点之一便是通过嗅觉神经通路给药，以防治中枢神经系统疾病。挥发性药物刺激鼻腔嗅黏膜，在嗅神经细胞内将气味分子的物理、化学信号转化为神经冲动，再经嗅觉神经的外周和中枢传导通路，最终对整个中枢神经系统产生广泛而持久的影响。所以，具有芳香气味的挥发性药物经鼻腔吸嗅给药，俨然已成为防治中枢神经系统疾病的有效途径[2-4]。石菖蒲挥发油是石菖蒲最主要的药理作用成分，在中枢神经系统疾病防治方面，展现出了确切的疗效和良好的应用前景。

本文就石菖蒲挥发油用于中枢神经系统疾病防治的相关研究进展做一综述。

1 中药石菖蒲概述

石菖蒲为天南星科植物石菖蒲(AcoriTatarinowiiSchott)的干燥根茎，其性辛、温、味苦，归心、胃经，具有开窍豁痰、醒神益智、化湿开胃的功效[5-6]。始载于我国最早的药学专著《神农本草经》，并被列为上品[7]。

现代药学研究表明，石菖蒲具有极其广泛的药理作用，对多种疾病，尤其是中枢神经系统疾病有很好的防治作用，如抗抑郁、抗阿尔兹海默病(alzheimer’s disease,AD)、抗帕金森氏病(parkinson’s disease,PD)、抗癫痫、抗脑缺血再灌注损伤等作用，已逐渐成为国内外医学领域研究的热点药物之一[8-9]。

石菖蒲中含有多种化学成分，包括挥发油类、黄酮类、醌类、生物碱类、三萜皂苷类、苯丙素类、有机酸类、氨基酸类及糖类等多种化合物，其中挥发油类为石菖蒲的主要药理有效成分[10]。

2 石菖蒲挥发油

石菖蒲挥发油是石菖蒲最主要的药理作用成分，目前针对石菖蒲的化学成分及药理学研究多集中在其挥发油成分上。研究者采用色谱法、GC-MS等分析技术，共测得石菖蒲挥发油中56种成分，包括水中特有成分41种、油中特有成分4种和油水共有成分11种[11]。其中，α-细辛醚、β-细辛醚、γ-细辛醚、甲基丁香酚、顺式甲基异丁香酚、反式甲基异丁香酚等成分在石菖蒲挥发油中占比较大，属于鉴别石菖蒲的特征性成分[12-13]。

研究表明，石菖蒲挥发油中α-细辛醚、β-细辛醚含量最高，是石菖蒲最主要的药物活性成分，发挥着广泛而重要的药理作用[14]。由于α-细辛醚和β-细辛醚是石菖蒲的主要药效物质基础，并且为石菖蒲所特有，故可作为石菖蒲的中药质量标志物(Q-marker)[15-17]。

α-细辛醚和β-细辛醚二者互为同分异构体，因其挥发油特性，α-细辛醚和β-细辛醚能够快速通过血脑屏障，从而易于发挥对中枢神经系统的药理作用[18-19]。

3 石菖蒲挥发油的给药途径

3.1经口腔给药 石菖蒲挥发油经口腔给药后，必须要经历口腔、食道、胃、肠道内消化液的消化作用，并透过消化道组织进入血液循环，透过血脑屏障，进入脑组织对中枢神经系统发挥作用[20]。

3.2经腹腔注射给药 石菖蒲挥发油经腹腔注射给药后，须经腹膜组织吸收后，进入血液循环，透过血脑屏障，进入脑组织对中枢神经系统发挥作用[21]。

石菖蒲挥发油经上述两种途径在透过血脑屏障进入脑组织发挥作用前，均有一定的损耗，使有效药量难以达到，故最终所发挥的药效将大打折扣。若不加大剂量，将难以实现预期的疗效。而加大药量，不仅增加了药物成本，同时也会出现或加重药物的胃肠道毒副作用等。

3.3经鼻腔吸嗅给药 石菖蒲挥发油经鼻腔给药，药物经嗅黏膜吸收后，在嗅神经细胞内将药物气味分子的物理、化学信号转化为神经冲动，再经嗅神经外周和中枢传导通路直接传入中枢神经系统[22]。石菖蒲挥发油通过鼻腔吸入，利用鼻脑连接，是一种最快捷的传送系统。由此可见，通过鼻腔吸嗅给药使得药物更容易透过血脑屏障，从而实现了药物脑靶向性[23-24]。“吸嗅入脑”是一种无损性给药方式，因此嗅觉神经通路有可能成为有效防治中枢神经系统类疾病的给药途径[25-27]。

总之，石菖蒲挥发油经鼻腔吸嗅给药，不仅消除了药物的胃肠道毒副作用，更避免了经口腔或腹腔注射给药所造成的药物损耗，从而提高了药物的生物利用度，最终增强了药物疗效。所以，石菖蒲挥发油吸嗅是一条高效、低毒、安全、简易的给药途径。

4 石菖蒲挥发油对中枢神经系统疾病的防治作用

4.1抗抑郁 研究发现，α-细辛醚能够通过调节抑郁小鼠海马p-CREB水平而减轻抑郁样行为，并显示α-细辛醚的抗抑郁作用可能是通过调节去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统而介导的，而调节5-羟色胺能系统正是现今治疗抑郁症药物的主要作用机理[28-29]。

研究发现，β-细辛醚对抑郁模型大鼠海马神经元发挥保护作用，其机制与增加大鼠海马Erk1/2和CREB磷酸化水平，促进大鼠脑源性神经营养因子BDNF的表达有关[30]。

研究证实，β-细辛醚可改善小鼠抑郁样行为障碍表现，这与β-细辛醚能够增加抑郁模型小鼠大脑皮质、纹状体、中脑以及血清中5-羟色胺和多巴胺的含量相关[31]。

4.2抗阿尔兹海默病(alzheimer’s disease,AD) 研究证明，β-细辛醚能改善AD模型小鼠的学习、记忆和行为能力，其机制与上调自噬基因Beclin-1表达，从而改善了APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力，并降低了乙酰胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白的水平[32]。

研究证实，α-细辛醚能够降低AD模型小鼠海马神经元钙超载，因此通过调节谷氨酸相关受体蛋白如AMPA受体、GLT-1受体以及NMDA受体的异常表达，从而降低由于谷氨酸蓄积过多所引发的兴奋性神经毒性损伤，最终改善了AD模型小鼠的学习记忆能力[33]。

研究发现，β-细辛醚可呈剂量依赖性地下调AD模型大鼠大脑皮质神经元GAP-43、PSD-95mRNA表达水平、降低神经元线粒体膜电位水平、并上调SYP表达、增加海马CA1区突触数量，进而改善了由Aβ1-42导致的AD模型大鼠的认知功能障碍[34]。

4.3抗帕金森氏病(parkinson’s disease,PD) 研究发现，在6-羟基多巴胺诱导的PD模型大鼠实验中，β-细辛醚可改善PD模型大鼠的行为学缺陷，并且可减少黑质神经元凋亡，其具体机制是降低c-Jun氨基末端激酶表达以及上调BCL-2基因表达[35]。

研究证实，α-细辛醚作用于MPTP诱导的PD小鼠模型以及脂多糖刺激的BV-2小胶质细胞模型，发现α-细辛醚能显著减轻PD模型小鼠的行为缺陷，其可能的机制是通过抑制NF-κB而减轻由小胶质细胞介导的神经炎症实现的[36]。

研究发现，β-细辛醚与左旋多巴联合用药后，β-细辛醚能够通过调节多巴胺降解酶而影响多巴胺代谢，从而促进左旋多巴向多巴胺的转化。同时，β-细辛醚还能够通过下调自噬相关蛋白Beclin-1和LC3B的表达，上调P62蛋白表达从而改善PD模型动物的行为缺陷[37]。

4.4抗癫痫 研究显示，β-细辛醚作用于青霉素点燃致癫痫模型大鼠，发现β-细辛醚能够激活模型大鼠额叶皮质中c-fos基因，从而明显提高了FOS的表达，同时还降低了谷氨酸脱羧酶GAP65的表达，并且呈明显的剂量效应关系[38]。

研究发现，β-细辛醚可通过降低青霉素点燃癫痫模型大鼠大脑皮质内神经递质谷氨酸受体、GABA的转运体、c-Jun、c-Myc的水平，同时升高GABA的受体水平，从而发挥抗癫痫作用[39]。

研究发现，在化学作用(天门冬氨酸、毛果芸香碱)和电刺激(电休克)诱导的癫痫实验中，α-细辛醚能延缓阵挛和强直性发作，减轻癫痫持续状态，降低实验动物的死亡率。其作用机制为α-细辛醚能有效调节模型动物大脑皮质内兴奋性神经递质与抑制性神经递质的含量，使二者维持相对平衡状态，从而发挥抗癫痫作用[40]。

4.5抗脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注可导致大脑神经元钙超载，由此刺激突触素蛋白释放过多的谷氨酸，使神经元过度兴奋，最终溃变、死亡。研究发现，α-细辛醚能够一直神经元钙超载，从而调节突触素蛋白(SYN1)、谷氨酸受体(AMPA、NMDA)和转运体(GLT-1)，以维持谷氨酸适宜浓度，最终消除谷氨酸的兴奋性神经毒性作用[33]。

研究证实，在缺血再灌注损伤发生时，大脑神经元线粒体能量代谢异常。β-细辛醚能够通过降低JNK磷酸化水平，维持线粒体内Cyt C的正常浓度，从而减少Caspase级联反应诱导的细胞凋亡。由此提高了模型动物的耐缺氧能力，也延长了耐缺氧的时间[41]。

研究证实，脑缺血再灌注可引发大脑皮质神经元剧烈的氧应激反应。β-细辛醚能够有效地恢复SOD、GSH-Px、LDH、GR、CAT等诸多抗氧化酶以及Na-K-ATP酶的活性，以清除活性氧自由基蓄积，减轻大脑神经元的过氧化损伤[42]。

5 结语与展望

国内外诸多研究成果显示，以α-细辛醚、β-细辛醚为主要成分的石菖蒲挥发油，对于中枢神经系统疾病的防治具有确切疗效。尤其在抗抑郁、抗AD、抗PD、抗癫痫等中枢神经系统疾病防治方面，展现了极具希望的应用前景。但目前关于石菖蒲挥发油的研究大部分采用的是经腹腔注射或经口腔给药，经鼻腔吸嗅给药的研究较少。

基于α-细辛醚、β-细辛醚的芳香气味和极易透过血脑屏障的特性，经鼻腔吸嗅给药为石菖蒲挥发油防治中枢神经系统疾病，尤其是精神类疾病开辟了一条高效、低毒、安全、简易的给药途径，值得深入研究探索。