刘 洁

（天津市第二医院内分泌科，天津 300000）

随着生活水平的提高，饮食结构发生变化，糖尿病发病率不断提高，尤其是随着我国老龄化进程的加快，其发病率越来越高[1]。而糖尿病是一种因胰岛素分泌缺陷或受损造成的代谢性疾病，主要以高血糖为特征。如果不及时有效控制血糖水平，会诱发一系列功能障碍和损害，严重威胁患者的健康安全[2]。研究显示[3]，糖尿病具有病程长、难治愈、致残率高的特点，多数患者需要长期药物治疗。目前，临床治疗糖尿病的药物种类较为繁多，不同药物的治疗效果也存在不同的优劣势。本文就糖尿病常见药物治疗、药物治疗新方向进行综述，旨在为该病的药物治疗提供参考。

1 糖尿病常见药物治疗

1.1 胰岛素促泌剂

1.1.1 磺脲类 目前，临床常见的磺脲类药物包括格列喹酮、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特等。该类药物治疗糖尿病的主要机制是通过与胰岛β 细胞膜外侧特异性受体结合，以抑制细胞膜ATP 敏感性钾离子通道关闭，减少钾离子外流，提高细胞内钾离子浓度[4]，启动胰岛β 细胞释放胰岛素，以进一步实现降血糖作用。临床已有研究证实[5]，磺脲类药物治疗糖尿病具有确切的疗效，可发挥显著的降糖效果。在磺脲类药物中，格列喹酮、格列吡嗪属于短效制剂，作用时间短；格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂，作用时间较长。Toppings NB 等[6]的研究指出，餐后血糖升高为主的患者，建议选择短效制剂，以空腹血糖升高为主的患者或餐后和空腹血糖均升高者，选择中、长效制剂。窦家庆[7]的报道指出，老年糖尿病患者建议选择格列喹酮、格列吡嗪和格列齐特治疗，尤其是轻度肾功能减退患者；中度肾功能减退时提倡使用格列喹酮。磺脲类药物在临床治疗中存在不同程度低血糖、体重增加以及其他如胃肠道反应、皮肤瘙痒等。但是对于部分患者也存在失效现象，例如原发失效、继发失效。临床对于原发和继发失效患者应及时寻找失效原因，并及时更换治疗方案。同时对于使用磺脲类药物治疗糖尿病，建议从小剂量开始，并在服药期间密切监测肝肾功能，如果出现肝肾功能异常，应严格调整药物剂量，以获得的良好的疗效。

1.1.2 氯茴苯酸类 氯茴苯酸类药物治疗糖尿病的机制主要是通过刺激胰岛素早时相分泌，具有起效快的特点[8]。餐后血糖高峰时会刺激胰岛素值达到高峰，用于治疗餐后高血糖，不仅可降低糖化血红蛋白（HbA1c），而且可一定程度保护胰岛细胞。临床常用氯茴苯酸类药物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，以上药物都必须在餐前即刻服用，可单独用药，也可与除过磺脲类药物联合应用。在Xu F 等[9]对糖尿病治疗机制的研究显示，该类型药物通过与胰岛β 细胞膜上特定的定位点结合，可以促进细胞膜上ATP 依赖性钾通道关闭，实现β 细胞去极化，使钙通道开放，内流钙离子水平升高，最终促进胰岛素的分泌。同时有研究显示[10]，氯茴苯酸类药物作用时间较短，在实现餐后血糖下降的同时，药效也基本消失，该时段内胰岛素分泌量也会减少，故餐后低血糖发生风险小。董超等[11]的研究分别采用格列吡嗪和瑞格列奈治疗糖尿病，结果显示瑞格列奈治疗患者低血糖发生率相对较低。由此可见，与磺脲类药物比较，氯茴苯酸类药物临床治疗低血糖发生风险低，具有相对较佳的治疗安全性。

1.2 胰岛素增敏剂 目前，胰岛素增敏剂主要为噻唑烷二酮类药物，临床常见药物包括罗格列酮和吡格列酮。胰岛素增敏剂主要机制是作用于胰岛素受体胰岛素结合位点的细胞内靶部位后，可减少胰岛素抵抗，提高外周组织糖利用率，进而降低血糖和HbA1c[12]。张辉等[13]的研究采用罗格列酮治疗45 例2 型糖尿病患者，结果显示餐后2h 血糖和空腹血糖显著降低，HbA1c 下降1.45%。在治疗和观察期间有部分患者发生水肿、体重增加不良反应。由此可见，罗格列酮治疗糖尿病具有一定的疗效，但也存在不良反应风险，临床在应用时应加强不良反应的观察。目前，罗格列酮在临床应用中的安全性备受争议，认为该药物会增加心力衰竭风险，因此作为二线治疗药物使用。而关于吡格列酮的相关研究指出[14]，该药可能增加膀胱癌的风险，因而其临床应用也受到限制。目前，关于胰岛素增敏剂的研究结果存在争议，具体的临床应用有效性、安全性等还需要临床不断地研究证实。

1.3 双胍类 双胍类药物是临床常用药物，通过恢复肝细胞膜G 蛋白实现胰岛素对腺苷环化酶的抑制，可减少肠道对葡萄糖吸收和肝糖输出，从而改善胰岛素敏感性。同时还可增加脂肪、组织等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，进而促进糖无氧酵解。李革[15]的报道指出该类药物可降低体重，改善脂质指标，具有预防心血管不良事件作用。双胍类药物通过增加葡萄糖转运载体的数量，不断刺激内源性胰岛素分泌，可使HbA1c 下降1.00%～1.50%。二甲双胍是临床治疗2 型糖尿病的首选药物。刘婧[10]的研究显示，胰岛素联合二甲双胍应用可减少胰岛素用量，降低大血管事件风险。另有研究显示[16]，双胍类药物在临床应用主要不良反应为胃肠道反应，临床可从小剂量开始逐渐增加剂量，以减轻药物造成的胃肠道反应症状。需要注意的是肾脏疾病、其他原因引起的肾功能障碍、肝功能不全、严重感染、外科大手术、临床合并低血压和缺氧等患者禁用。

1.4 α-糖苷酶抑制剂 α-糖苷酶抑制剂类药物治疗糖尿病通过抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，以延缓双糖、多糖向单糖转化过程，进而实现降低餐后血糖水平的目的[17]。常见该类药物包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，临床需要在进食第一口食物后立即给药。研究指出[18]，该类药物最适用以碳水化合物为主食的糖尿病患者。临床多应用于胰岛素或二甲双胍治疗后基础血糖达标而餐后血糖未达标者。同时α-糖苷酶抑制剂的临床常见不良反应包括腹胀、排气增多等症状，可通过初始小剂量逐渐加量给药方式减轻不良反应。对于发生低血糖患者，应及时补充葡萄糖。

1.5 胰岛素及胰岛素类似物 胰岛素及其类似物通过与胰岛素受体结合，以抑制肝糖原分解、肝糖原异生，减少肝输出葡萄糖，促进肝摄取葡萄糖和肝糖原合成，增加肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，提高蛋白质和脂肪的储存与合成[19]。胰岛素在糖尿病治疗中占有重要的地位，对于妊娠期糖尿病、2 型糖尿病、1 型糖尿病患者发生急性并发症或多药联合治疗血糖控制仍然欠佳时，均启用胰岛素治疗[20]。胰岛素治疗依据来源可分为动物胰岛素、人胰岛素以及胰岛素类似物，其中动物胰岛素容易发生过敏反应，人类胰岛素相比动物胰岛素免疫活性低，生物活性高，可减少注射部位脂肪萎缩[21]。胰岛素类似物改变了胰岛素的药动力学特点，在发挥生理胰岛素分泌方面具有显著的优势。依据胰岛素的作用特点和时间，可分为超短效[门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌林）]、短效（诺和灵R、优泌林R）、中效（诺和灵N、优泌林N）、长效（精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素）超长效（德谷胰岛素）以及预混胰岛素（诺和锐30、诺和锐50）。目前，糖尿病急症患者给予静脉注射短效胰岛素进行抢救，超短效胰岛素类似物和短效胰岛素皮下注射主要用于控制餐后高血糖，中效胰岛素药效可持续13～16 h，通过皮下注射可提高基础胰岛素水平[22]。长效胰岛素作用时间可达到24 h 以上，而长效胰岛素类似物无明显作用高峰，同样于皮下注射提供基础胰岛素。研究显示[23]，胰岛素不良反应主要包括低血糖、过敏反应、肥胖、胰岛素抵抗以及罕见的肝损伤、溶血性贫血等。

1.6 新型降糖药物

1.6.1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂GLP-1 属于一种脑肠肽，通过回肠内分泌细胞分泌，促进胰岛素分泌，减少胃肠蠕动，抑制胃排空，进而有效控制食欲，促进血糖控制、减轻体重。目前，临床已经上市的GLP-1 长效类似物利拉鲁肽和GLP-1受体激动剂艾塞那肽已经在临床应用。在张波庆等[24]的研究中，静脉滴注利拉鲁肽治疗糖尿病，餐后2 h血糖和空腹血糖水平显著降低，体重明显减轻。由此可见，利拉鲁肽治疗糖尿病效果确切，可有效控制血糖水平。利拉鲁肽结构类似人体天然GLP-1，通过外源性补充可使体内GLP-1 水平达到药理浓度，从而快速发挥降糖效果，促进血糖指标降低。Fitchett D 等[25]的报道指出，艾塞那肽（肌肉注射，2 次/d）可抑制餐后胰岛血糖素水平，减轻体重，降低低血糖发生风险，不良反应为恶心、腹泻。同时发现随着临床治疗疗程的延长，药物不良反应逐渐减轻。但是关于该类药物的临床研究仍然相对较少，具体的有效性、安全性还需要临床进一步探究。

1.6.2 二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂 DDP-4 主要表达于肾脏，是一种多功能跨膜糖基化蛋白。关于DDP-4 的作用机制的研究指出，因其可降解GLP-1，从而抑制其原有的作用。目前，已经上市的DDP-4抑制剂有沙格列汀、维格列汀等[26]。关于该类药物的临床研究发现，单药治疗或联合其他降糖药治疗，不存在低血糖不良反应。因此，DDP-4 抑制剂具有良好的治疗安全性。但是其是否对免疫系统产生不良影响还需要进一步研究。

1.6.3 钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂SGLT-2 一种新型治疗糖尿病的靶点，主要通过特异性抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，不依赖胰岛β 细胞的功能异常[27]。目前，已经上市的该类药物包括达格列净、恩格列净等，对该药物的研究发现其作用在血糖水平较低时药效减弱。因此，很大程度降低低血糖的风险。但是关于SGLT-2 抑制剂选择性较差、代谢不稳定性尚未完全明确，还需要临床不断的探索。在韩雪[28]的研究中，采用达格列净联合胰岛素治疗糖尿病，结果显示胰岛素用量减少5.89 U/d，尿蛋白排泄降低，脂质指标改善。但是联合应用会增加低血糖的发生风险。因此临床联合用药时必须考虑该因素，以确保用药的有效性和安全性。

2 展望

随着降糖药物种类不断增加，临床治疗方案不断趋于成熟，但是仍有40%～50%的糖尿病患者HbA1c 不达标或长期不达标。随着糖尿病病情的发展，并发症的增加，临床治疗方法受到限制，胰岛素不再是唯一和最后的选择[29]。因此，研究用药方便、不良反应少、保护胰岛β 细胞功能的新型降糖药物是当前临床迫切需要解决的问题之一。目前，研究的新方向主要包括以下几方面。

2.1 给药新途径 随着对胰岛素的不断深入研究，治疗趋于个体化血糖管理需求。但是皮下注射给药方式存在较多不便，简单便利的胰岛素给药方式是当前研究的关键。快速吸入性胰岛素，携带方便，可避免皮下注射疼痛。口服胰岛素制剂作用已得到临床验证，但是研发缓慢，应用于临床还需较长时间。随着新兴技术的发展，更多非侵入性治疗和血糖监测技术得到发展应用。可通过个人手机软件测定血糖，以确定胰岛素初始剂量，并调整日剂量[30]。目前，对GLP-1 受体激动剂可植入性渗透泵方面的研究已经在开展，该给途径可联合几个月持续给药，并实现与传统注射模式基本相同的疗效[31]。但是还处于研发阶段，需要进一步的研究才可应用于临床。

2.2 改善胰岛β 细胞功能 梁宇等[32]的研究指出，活化的葡萄糖磷酸化酶葡萄糖激酶（GK）可通过增加β 细胞ATP，以提高葡萄糖诱导胰岛素合成和分泌作用。GK 受体激动剂可快速代谢葡萄糖，抑制肝糖原储存，进而抑制α 细胞分泌胰高血糖素。但是在低血糖时不能快速反应停止，低血糖发生风险较大[33]。因此，研究改善胰岛β 细胞功能的药物，可增强血糖升高导致的胰岛素分泌，减少肝糖原异生，增加葡萄糖的分解，进一步发挥良好的降糖效果，具有良好的研发价值。同时GK 是己糖激酶同工酶中的一种，主要催化葡萄糖到6-磷酸葡萄糖的磷酸化过程。故，采用葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，可阻止糖原异生和糖原分解的最后环节，以减少肝糖输出降低血糖，但低血糖风险相对较高。相关研究发现[34]，低血糖时部分激素，例如胰岛血糖素、肾上腺素可快速升高血糖。而糖皮质激素、生长激素可缓慢升高血糖以对抗低血糖，抑制以上激素分泌和发挥的作用，进而降低血糖。故研究抑制升血糖激素药物治疗糖尿病具有重要的价值，可作为一个新的方向进行探究，以期为糖尿病治疗提供新的治疗方案。此外，有报道显示[35]，二甲双胍、噻唑烷二酮类和脂联素降低血糖机制可部分通过激活腺苷一磷酸活化的蛋白酶，进而增加外周摄取葡萄糖和脂肪酸。因此，关于腺苷一磷酸类似物同样可作为潜在的降糖治疗药物进行研发。

3 总结

临床糖尿病物治疗药物主要包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类、胰岛素及胰岛素类似物等，均可发挥一定的降糖效果，促进血糖水平的控制。尤其是对着随着对其发病机制的不断深入研究，新型药物不断涌现，新型降糖药物在治疗糖尿病方面也取得成就。需要注意的是临床药物治疗糖尿病时，必须结合病情、病史、药物特点以及患者自身具体情况，科学合理选择降糖药物，在实现良好降糖效果的同时，减少不良反应的发生。虽然临床糖尿病药物治疗种类多张多样，但是其疗效、作用机制、不良反应等方面还需要不断的研究，以进一步为糖尿病患者个体化治疗提供更多的选择。