谷卫

根据滕卫平教授团队的TIDE 研究数据显示中国的甲状腺癌发病率明显上升，2000—2003 年发病率为4.9%，而2003—2011 年上升至20.1%。甲状腺癌患者多数接受了手术治疗，术后都需要进行促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。用甲状腺素（L-T4）治疗的初宗是基于TSH 可刺激甲状腺细胞增殖、放射性碘摄取和甲状腺球蛋白（Tg）的产生。因此，甲状腺激素可通过负反馈作用抑制血清TSH 水平，从而抑制残余肿瘤组织的生长。在分化型甲状腺癌（DTC）患者中，用L-T4 抑制TSH 可以防止肿瘤复发，将循环中TSH 降至0.4 mU/L 的优甲乐剂量能够最大程度地抑制血清Tg。在此理论基础上是否TSH 抑制得越低越好？长期处于亚临床甲状腺功能亢进状态对机体有什么不良影响？如何将这一长期治疗行为做得规范？这些将是本文的重点内容。

1 甲状腺激素对心血管系统的影响

1.1 甲状腺功能亢进与心律失常 甲状腺功能亢进与多种心律失常有关，其中最常见的包括窦性心动过速、心房颤动（AF）和心房扑动、I度房室传导阻滞、QT间期缩短、非特异性T波异常、折返性房室结性心动过速和其他室性心律失常。甲状腺激素可以通过多种机制诱发心动过速。对兔窦房结细胞的电生理研究表明，与甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退相关的窦性心动过速和心动过缓直接归因于甲状腺激素对窦房结细胞舒张去极化率的影响。此外，甲状腺功能亢进和-肾上腺素能刺激的临床表现相似性表明甲状腺激素与肾上腺素在神经系统之间存在相互作用。甲状腺激素可增加-肾上腺素能受体密度和G蛋白表达，并减少腺苷酸环化酶亚基的产生，所有这些都会对心率产生拟交感神经作用。但是，T3 也可以独立于-肾上腺素能受体而影响心脏。一项针对40000 多名甲状腺功能亢进患者的大型研究报道显示，AF和心房扑动的合并患病率为8.3%。AF 是甲状腺功能亢进中最重要的心律不齐，据报道其发病率在2%～20%。

有研究也证实甲状腺功能亢进是发生AF 的危险因素，心房L 型钙通道表达的增加也可引发亚临床甲状腺功能亢进患者发生AF。此外，甲状腺功能亢进引起的心肌结构改变可导致细胞间偶联异常，从而增加发生AF 的风险。男性、年龄较大及潜在的心脏病（如冠心病、心力衰竭和瓣膜性心脏病）的存在与甲状腺功能亢进患者发生AF的风险增加有关。老年人AF患病率的增加可能是由于颤动阈值降低、潜在心脏病的患病率较高以及诊断延迟。在患有甲状腺功能亢进的AF患者中，治疗甲状腺功能亢进可使AF 逆转为窦性心律。甲状腺功能正常化后4 个月内，约2/3 的患者恢复窦性心律。年龄较大和AF持续时间较长可以减少复律的机会。

与甲状腺功能亢进相关的AF 和心房扑动的治疗主要遵循常规方案。最重要的区别是只有在甲状腺功能恢复正常后才能进行复律，因为未经治疗的甲状腺功能亢进状态可能导致AF 治疗失败。在此期间（即在用抗甲状腺素药物期间），除非有禁忌证，-受体阻滞剂是心率控制策略的首选，在这种情况下，可以使用非二氢吡啶钙通道阻滞剂。这些患者中选择洋地黄进行速率控制，通常需要更高剂量。胺碘酮也可作为甲状腺功能亢进和AF/心房扑动患者速率控制的安全选择，同时至少每6 个月评估一次血清TSH 水平。除了结合抗甲状腺药物和控制心率外，口服抗凝药也有降低由AF 引起的心脏栓塞事件的风险。

1.2 甲状腺功能亢进与心力衰竭 约6%的甲状腺功能亢进患者表现有心力衰竭的临床症状，其中一半患者有左心室（LV）功能障碍。甲状腺功能亢进症可导致血液动力学改变，其射血分数（EF）和心输出量降低，这归因于心肌收缩储备的降低。动物研究发现心脏的有害重塑包括心肌细胞延长、心室扩张、相对后壁厚度减少、壁压力增加以及持续性甲状腺功能亢进的LV 纤维化增加。一项分析了2 225 名患者的研究评估了整个5 年研究中在基线和每6 个月间隔测量的TSH 水平。TSH 水平与患者的甲状腺功能状态、舒张性心力衰竭的诊断和预后相关，并评估了整体死亡风险。该研究表明，症状性心力衰竭且EF ＜35%的患者甲状腺功能异常与死亡风险增加相关。在甲状腺功能亢进的初始阶段，通过心肌细胞和心肌细胞横截面积的比例增长来进行补偿。然而，这种持续的血液动力学负荷可能使心脏的代偿能力超负荷，并导致心室扩张，心肌细胞长度增加，而LV 后壁相对厚度没有进一步增加，这就导致心脏衰竭。

1.3 甲状腺功能亢进对心肌的影响 甲状腺激素对心肌细胞的影响主要通过T3 对这些细胞中基因组和非基因组途径的作用来影响心肌细胞。当T3 进入细胞并与基于核的甲状腺激素受体（TR）结合时，基因组途径就开始了，从而影响了几个基因的转录和表达。另一方面，非基因组的作用方式是通过T3对质膜、线粒体和肌质网的作用。甲状腺激素影响心肌功能的多个重要介体，包括肌球蛋白重链、钙依赖性腺苷三磷酸酶离子泵及其抑制剂受磷蛋白、-肾上腺素能受体、心肌肌钙蛋白I 和心钠素。T3 诱导肌球蛋白重链（MHC ）基因的转录，同时抑制MHC 的表达。这可以导致心肌生理性肥大，并且与其中MHC 表达突出的其他病因，如高血压或梗塞的病理性肥大相反。此外，甲状腺激素上调网状钙依赖性腺苷三磷酸酶离子泵的表达，同时下调磷酸。甲状腺激素对心脏收缩的另一个重要作用是通过其对血管床的作用，T3 通过迅速松弛血管平滑肌细胞来降低全身血管阻力，从而导致心输出量的增加。

2 甲状腺激素对骨代谢的影响

甲状腺激素的核基因组效应是由T3 的细胞内核受体激活甲状腺激素受体（TR ）或（TR ）。T3结合导致共抑制因子的解离和共激活因子的募集刺激基因转录。TR 和TR 都广泛表达于组织特异性方式。TR 在骨骼中以比TR 更高的浓度表达，在骨骼中其介导T3 对骨和软骨进行作用。过量甲状腺激素可以缩短骨重塑周期，促进骨转换、骨吸收和破骨细胞活性标志物增加，成骨与破骨形成负平衡，增加骨脆性与骨质疏松风险。外源性亚临床甲状腺功能亢进的主要原因是不适当的替代剂量甲状腺素和TSH 抑制性L-甲状腺素治疗良性甲状腺结节和甲状腺癌。现有数据表明，长期TSH 抑制剂量的甲状腺素可能降低骨密度（BMD），并可能导致骨折风险增加。在绝经后妇女中上述影响要大于绝经前妇女，在老年人中也表现突出。

在接受L-T4 治疗的绝经后妇女中，L-T4 剂量的减少有利于BMD和骨转换降低，而能够抑制TSH又不会引起亚临床甲状腺功能亢进的L-T4 剂量不会对BMD 造成不利影响。Belaya 等报道L-T4 TSH抑制剂治疗对骨代谢的影响表现在开始阶段，而随着治疗时间的延长，这种对BMD降低的影响反而变得不显著。有研究报道对外源性亚临床甲状腺功能亢进的年轻患者的峰值骨量没有影响。一项横断面研究在儿童期或青春期开始接受超生理剂量L-T4治疗的患者中，在达到峰值骨量期间也表明L-T4 介导的亚临床甲状腺功能亢进对BMD 和微结构没有显著的负面影响。总之，有证据表明接受长期TSH抑制治疗的绝经前妇女对BMD 的影响比较小。

3 TSH 抑制治疗前的评估

在决定术后对分化型甲状腺癌（DTC）进行初始治疗（治疗第一年）和长期L-T4 治疗之前，必须要权衡DTC的侵袭性与医源性亚临床甲状腺功能亢进所引起的不良反应之间的利弊。2016 年美国甲状腺协会（ATA）指南也同样提及这一重要问题。基于风险分层的方法来预测甲状腺癌的复发和死亡率。同时要综合患者年龄、心血管疾病与骨代谢的基础状况来决定进行DTC 术后的初期与长期TSH 抑制方案。

根据ATA 的指导原则，在初次手术和残余消融后，DTC患者的复发和死亡风险可分为三个级别：低、中和高。低风险：无局部或远处转移性疾病；彻底清除肉眼可见的肿瘤；没有肿瘤侵犯局部结构或血管侵犯；肿瘤没有侵袭性组织学（如高细胞、岛状、柱状细胞癌）；如果给予了放射性碘，则在治疗后的第一个全身放射性碘扫描后，甲状腺床外没有摄取。中风险：甲状腺癌在软组织中的微观浸润；肿瘤具有侵袭性组织学或存在血管浸润。高风险：肉眼可见的肿瘤浸润；肿瘤切除不完全；远处转移；甲状腺残留消融后进行放射治疗扫描后，甲状腺床外的放射性碘吸收。在完全或接近完全甲状腺切除术和甲状腺残余消融后的6 ～12 个月应重新评估疾病状态。无病状态：没有肿瘤的临床证据；没有肿瘤的影像学证据（治疗后的最初全身扫描在甲状腺床外没有摄取，如果存在甲状腺床外的摄取，最近的诊断扫描和颈部超声也没有肿瘤的影像学证据）；在没有干扰抗体的情况下，TSH抑制和TSH 刺激过程中无法检测到血清Tg 水平。

4 TSH 抑制治疗及随访要求

一项对1 322 例无远处转移的DTC 患者进行30 年随访的回顾性分析表明，接受L-T4 治疗的患者复发率降低了25%，癌症相关的死亡减少了50%，生存比例高于未接受L-T4 治疗且血清TSH 水平在甲状腺功能减退范围内的患者。另一项回顾性研究证实了141 例DTC 患者的高水平TSH 抑制的生存获益，这些患者均接受了全甲状腺切除术和甲状腺残余消融术，并在术后接受了甲状腺激素治疗。与未抑制TSH 的患者相比，具有较高程度的恒定TSH 抑制作用的患者有更长的无复发生存趋势。这些研究结果支持在高危疾病或复发性肿瘤患者中，TSH抑制作用较积极，而在低危患者中，TSH抑制作用较弱的观点。在具有高风险DTC和同样高的不良反应风险的患者中，应进行个体化L-T4 的长期治疗，并权衡潜在的不良反应。对于甲状腺癌复发的中度风险和治疗不良反应的高风险患者，应在随访期间重新评估TSH 抑制的程度。长期治疗无病且患有严重合并症的无病老年患者，建议血清TSH 正常化。另一方面，将循环中TSH 降至0.4 mU/L 的L-T4 剂量能够最大程度地抑制血清Tg，这表明增加TSH 抑制程度可能不会进一步降低肿瘤功能。此外，在晚期和转移性甲状腺癌中，TSH 抑制不能抑制非TSH 依赖性肿瘤生长。

ATA与欧洲甲状腺学会（ETA）建议全切患者在初期治疗血清TSH 水平维持在＜0.1 mU/L。对于高危无病状态的患者，ATA 建议在5 ～10 年内将TSH 水平维持在0.1 ～0.5 mU/L，而ETA 建议在3～5 年内将TSH 水平维持在＜0.1 mU/L。在低危患者中，ATA 指南中的初始治疗血清TSH 水平应在0.1 ～0.5 mU/L，而ETA 指南中为＜0.1 mU/L。在随访中显示无病的低危患者中，两个学会均建议将血清TSH 保持在正常范围内。

来自美国甲状腺癌合作治疗组的研究报道，对低复发风险的分化型甲状腺癌进行强势的TSH 抑制治疗并无获益，而针对高复发风险的甲状腺癌则有意义。最新一项将近5 000 例患者的前瞻性队列分析显示，将TSH抑制治疗标准放在0.1 ～0.4mU/L水平，相比将TSH 抑制标准定在正常范围及正常以上对疾病每一个阶段都是最好的获益。唯一的一个在日本的随机前瞻性研究显示，将TSH 抑制治疗组控制在正常范围，另一组控制在＜0.01 mU/L 水平，随访了7 年，结果两组无病生存期差异无统计学意义（＞0.05）。

5 术后评估与处理原则

根据美国ATA 指南，术后评估及治疗也要依据风险评估决定是否进行术后放射治疗、治疗剂量大小、全身同位素扫描评估、局部超声检查频率及非刺激状态Tg 测定频率。处理原则：低风险全切与次全切不推荐进行放射治疗；依据Tg 水平决定TSH 抑制治疗的TSH 靶目标。评估治疗反应采用局部超声检查，不推荐用全身同位素扫描，治疗反应好者12～24 个月复查。对中风险患者术后要进行诊断性同位素扫描，局部残留者用低剂量放射治疗，有远处转移者要进行高剂量放射治疗，TSH 抑制治疗靶目标在0.1 ～0.5 mU/L，评估治疗反应要用超声与同位素诊断性扫描。治疗反应好者类似低风险进行长期随访。针对高风险者术式要求必须全切，同时进行颈部淋巴清扫加预防性颈部中央区淋巴清扫，术后常规同位素诊断扫描，有残留及远处病灶者要进行大剂量或超大剂量放射治疗，TSH 抑制靶目标设在0.1 ～0.5 mU/L 至少五年，并每年进行Tg 筛查。

综上所述，甲状腺癌术后TSH 抑制治疗要评估肿瘤复发的风险级别后才能确定TSH治疗的靶目标，并且治疗过程中要关注心血管与骨代谢疾病的合并症风险。（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）