安雪晶，沈燕

(天津中医药大学第一附属医院针灸研究所 国家中医针灸临床医学研究中心 天津市针灸学重点实验室，天津 300381)

偏头痛是一种偏侧的原发性神经血管性头痛疾病，临床主要表现为急性中重度、搏动样头痛，持续时间4～72 h，可伴随恶心、呕吐等症状[1]。偏头痛多于儿童期和青春期起病，中青年期达发病高峰，约60%的偏头痛患者有家族史[2]。女性偏头痛的发病率是男性的2～3倍，且多发于育龄期女性[3]。全球疾病负担研究显示，2017年全球约12.5亿人患偏头痛[4]。此外，偏头痛也是15～49岁人群致残的首要原因[5]。目前全球偏头痛患者的直接治疗费用和间接经济损失(生产力损失)约为每年1 533美元，一旦患者出现慢性偏头痛，预计这一费用将增加至每年4 144美元[6]。研究发现，有兆偏头痛患者发生脑梗死的风险会增加约2.27倍，而无兆偏头痛患者发生脑梗死的风险会增加约1.83倍[7-8]。因此，明确偏头痛的发病机制非常必要。近年研究发现，酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels，ASICs)在中枢敏化性疼痛中具有重要作用，其抑制剂可降低偏头痛的发生率[9]。因此，研究ASICs与偏头痛的关系可以为偏头痛的预防性治疗提供新的选择。现就ASICs在偏头痛中的作用研究进展予以综述。

1 ASICs的结构及特性

ASICs是一类由配体细胞膜外质子激活的配体门控阳离子通道，属于细胞上皮钠离子通道/退化蛋白超家族成员[10]。ASICs由4个相同或不同的亚基构成，即ASIC1～4，除ASIC4亚基外，其他亚基对酸碱度均具有强烈的敏感性[11]。ASICs对于二价阳离子具有较强的通透性，其中钙离子可通过与ASIC3直接结合抑制ASIC3的基因表达[12]。有研究表明，阿米洛利的孔隙阻塞位点[13]以及潜在位点diminazene[14]和美金刚[15]也位于通道孔内，且靠近通道的选择性过滤器。目前在啮齿类动物中已发现4种编码ASICs的基因，即ACCN1～4，共有6种ASICs亚基蛋白被成功克隆，分别为ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和特异体ASIC4[16]。这些蛋白可以组成任意的同聚体或异聚体通道，并表现出不同的电流敏感特性，使ASICs电流可以选择性通过[8]。其中，ASIC1a、ASIC2a、ASIC2b和ASIC4广泛分布于中枢神经系统，而ASIC3少量分布于三叉神经元[11]，此外，ASIC3在三叉神经脊束尾核中也有表达[17]。有研究发现，在酸诱导的三叉神经伤害感受通路中，ASIC1a和ASIC3信使RNA或蛋白的表达水平升高[18]，提示ASICs可能与三叉神经痛有关。ASICs亚型大多表达于初级神经元，对皮肤的痛温觉和机械反应具有重要作用[19]。

2 ASICs与偏头痛

ASIC1广泛表达于中枢神经系统，因此慢性偏头痛中关于ASICs表达的研究均围绕ASIC1进行。研究发现，ASIC3在慢性偏头痛大鼠三叉神经脊束尾核显著表达，且ASIC3抑制剂APETx2可通过降低触觉敏感性下调C-Fos、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和受体活性修饰蛋白1的表达[17，20]。另有研究显示，增加大鼠牙痛程度，大鼠牙周ASIC3的表达也随之上调，这为ASIC3参与三叉神经痛提供了新证据[21]。除ASIC3外，ASIC2a和ASIC1也显著表达于支配大鼠口面部区域的三叉神经元[22]。由此可见，ASICs与偏头痛密切相关。

2.1外周组织pH值 ASICs脱敏是ASIC1a在酸性环境中退化的过程。当ASICs的pH值为7.4～7.0时，脱敏处于抑制状态，当pH值<6.0时，ASICs脱敏即可被激活[23]。在各种疼痛状况中均会发生组织酸中毒，而ASIC3在不同疼痛以及酸性环境下均发挥关键作用[24]。ASIC3大量存在于三叉神经节和三叉神经脊束核，且对轻微的酸碱度降低较敏感，因此，三叉神经节中的ASIC3可能因酸性环境的影响而参与偏头痛的发病机制[20]。有研究发现，慢性间歇性服用酸性溶液可导致硬脑膜经酸诱导的C57小鼠产生三叉神经痛，而这一现象可能是模拟了偏头痛发生的机制[18]。同时，低pH值还可引起组织酸化，进一步导致机体炎症反应发生。机体长期处于高度炎症、缺血或缺氧状态，可产生花生四烯酸、乳酸、缓激肽及一氧化氮代谢产物等，而这些产物可调节ASIC1a的活性[25]。

2.2炎症产物 既往研究发现，5-羟色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)有许多不同的受体，5-HT通过与不同受体结合，在脑干内源性痛觉调制系统中发挥不同的作用，并参与偏头痛的发病过程[26]。在ASIC3通道中有一个非质子配体感应区域，在该区域中，5-HT可增强并持续ASIC3的电流[27]。另有研究发现，在不同大小的背根神经元中，5-HT3与ASIC3共定位；5-HT3激活可诱导细胞内钙增加，而这种钙离子增加可以被ASIC3阻断剂抑制，也可被5-HT3拮抗剂逆转[28]。由此可见，5-HT3与ASIC3间的串扰可通过介导卫星胶质细胞激活引发镜像疼痛，而这种镜像疼痛不仅可被5-HT3拮抗剂缓解，也可被ASIC3阻滞剂逆转。

氯化钾可使大鼠大脑皮质发生皮质扩散抑制(cortical spreading depression，CSD)，导致大脑皮质和三叉神经节中氧化应激反应及活性氧的产生，而活性氧可激活三叉神经的伤害感受器，导致CGRP在三叉神经末梢大量释放，从而对三叉神经节产生敏化作用[29-31]。此外，CSD还可增加大脑皮质中CGRP的表达[32]。有报道显示，CGRP对CSD具有调节作用[33-34]。有研究表明，抑制CGRP及其受体的表达不仅可预防慢性和发作性偏头痛[35-36]，还可抑制皮质对CSD的易感性[34，37]。因此，CGRP信号在调节皮质对CSD的易感性中起关键作用。另有文献报道，CGRP拮抗剂可抑制CSD，表明CGRP受体激活不仅对血管部位CSD的产生和维持具有重要作用，在中枢神经元中也发挥了重要作用[38]。当ASIC3介导硬脑膜在酸性细胞外环境中受到刺激性伤害后，三叉神经元即释放大量的CGRP[39]。用ASIC3抑制剂APETx2处理复发性偏头痛模型大鼠后，大鼠神经元去极化减弱、三叉神经脊束核中CGRP水平降低；当给予ASIC3非特异性激动剂2-胍-4甲基喹唑啉盐酸盐时，大鼠疼痛感觉降低、CGRP表达上调，表明ASIC3具有调节CGRP释放的作用[20]。

综上，5-HT和CGRP均与偏头痛的发生发展密切相关，同时也与ASIC3紧密关联。由此推测，ASIC3激活可导致5-HT水平降低，从而导致偏头痛的发生；ASIC3激活还可增加CGRP释放，而CGRP可通过调节CSD引发偏头痛。

2.3下丘脑 下丘脑是神经系统的中心，慢性偏头痛患者下丘脑-结节漏斗系统(催乳素、生长激素)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(皮质醇)和松果体(褪黑激素)的血清激素水平均会发生改变[19]。有研究者使用核磁功能影像扫描偏头痛患者头部发现，下丘脑对三叉神经有害刺激的反应以及下丘脑与三叉神经尾核和背侧脑桥的耦合均发生改变，且这些变化在偏头痛发生前24 h内最显著[40-41]。偏头痛的常见诱发因素包括压力、睡眠不足、剧烈运动、饮食不规律、激素改变等，而这些因素均可能对下丘脑产生影响，且在偏头痛的早期即可改变下丘脑的功能[42]。既往研究表明，ASIC3表达于整个下丘脑[43]，且在培养的下丘脑神经元中也证实存在ASIC1和ASIC3样电流[44]。另有研究发现，ASIC1a表达于下丘脑外侧的食欲素神经元，而食欲素类药物可治疗偏头痛[19]。短暂的下丘脑功能障碍会影响胰岛素、胰高血糖素和瘦素对三叉神经痛觉输入的传递，而偏头痛与代谢稳态受损间可能存在某种潜在的神经生物学联系[45]。

2.4CSD 偏头痛先兆的电生理与CSD相关，CSD由皮质神经元兴奋波组成，而CSD过程可导致离子通量、神经递质释放以及脑血流量和氧合水平发生变化[46-47]。CSD还可引起皮质血流以及三叉神经尾核内的神经元活动，因此ASICs可能参与了CSD过程。有研究表明，ASICs阻滞剂可抑制CSD的产生，而CSD在皮质区域的传播也会受到CSD区域低pH值的影响[19]。大脑能量缺乏或氧化应激反应增加均会降低CSD的阈值，从而激活ASICs，刺激CGRP大量释放，而CGRP在诱发偏头痛的发生发展中起重要作用[48]。ASIC3在三叉神经节和三叉神经脊束核中大量存在，而且对轻微酸碱度降低极其敏感，其可能因受酸性环境的影响而参与偏头痛的发病机制[20]。目前的研究表明，诱发偏头痛的三叉神经血管系统由CSD触发[49]，ASIC3可能通过触发CSD进一步诱导偏头痛。盐酸氟桂利嗪作为钙离子拮抗剂可通过抑制CSD的产生达到预防偏头痛的目的[50-51]。但也有研究发现，ASIC1a可介导由酸化引起的钙离子浓度的增加[52]。提示，盐酸氟桂利嗪可以通过降低钙离子的浓度而阻滞ASIC1a通道的激活，从而进一步抑制CSD的产生。

2.5其他影响因素 偏头痛的诱发因素较多，其中缺氧可增加大脑能量需求，降低偏头痛发作的阈值[53]。磁共振波谱研究表明，有氧能量代谢缺陷可增加偏头痛患者对诱发因素的易感性，患者会因缺氧引发偏头痛，而缺氧患者血清中的乳酸水平也会显著升高[19]。由于缺乏第二信使，乳酸不能直接激活ASIC1a，但其可通过螯合作用与细胞内超载的钙离子、镁离子等二价阳离子形成螯合物，从而增强ASICs的电流[54]。因此，ASICs可通过参与钙离子对乳酸的反应介导CSD以及其他可能的偏头痛机制。既往研究指出，偏头痛应被视为一种由线粒体功能障碍导致的能量缺乏综合征[48]。线粒体的膜电位在维持线粒体稳态、保证能量代谢中起关键作用，此外，线粒体还拥有一系列钙转运通道，通过调节钙内流与外流防止细胞内钙离子稳态失衡[55]。研究发现，ASIC1a不仅可阻断胞质信号，还可阻断线粒体钠离子和钙离子信号，表明ASIC1a在控制线粒体膜电位方面发挥作用，其对线粒体代谢活动具有生理意义[56]。因此，ASIC1a可能通过控制线粒体膜电位影响偏头痛的发生。

3 以 ASICs为靶点的偏头痛预防性治疗

目前用于偏头痛患者科学预防和有效治疗的药物主要包括β受体阻滞剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂以及非甾体抗炎药等。由于托吡酯等偏头痛一线治疗药物疗效不佳且均存在不良反应，其临床应用受限。因此，亟须寻找新的偏头痛预防性治疗药物。研究显示，ASIC3阻滞剂APETx2可抑制由硝酸甘油诱导的急慢性偏头痛[57]。此外，催乳素可增强ASICs电流活性，在痛觉过敏反应中作用显著[58]。舒马曲坦是一种5-HT受体激动剂，其可抑制大鼠三叉神经节神经元ASICs的电生理活动[59]。由于Galcanezumab可通过抑制CGRP通路的形成靶向三叉神经疼痛系统，因此2018年9月被美国批准作为预防偏头痛的药物[60]。作为ASICs阻滞剂，Diminazine也可抑制慢性炎症性疼痛模型的痛觉过敏活性[61]。

此外，传统中药提取物也可抑制ASICs活性。如葛根素可抑制海马神经元ASIC1a同聚体电流；而人参皂苷可下调ASIC1a亚基的表达；芍药苷是中药白芍根的有效成分，可阻止PC12细胞系的ASIC1a电流；槲皮素则可导致ASICs在短时间内失活；川芎嗪、白藜芦醇、槐果碱等也均可抑制ASIC1a电流[62]。

针灸具有悠久的历史，明代《针灸聚英》中记载：“无病而先针灸曰逆。逆，未至而迎之也”。因此，可将针灸与治未病思想相结合，形成一种独特的治疗方法，以调节人体自身潜能、调动机体自身的免疫力。Zhao等[63]应用电针治疗偏头痛大鼠，结果发现大鼠CGRP水平正常化与其行为改善相一致。王乾娜[64]研究发现，用电针刺激偏头痛发作期模型大鼠少阳经腧穴后，其血液CGRP水平显著降低。另有研究利用电针刺激硝酸甘油型偏头痛模型大鼠少阳经穴观察预防性治疗的疗效，治疗8 d后发现，模型大鼠体内CGRP水平显著降低[65]。周倩文[66]研究发现，针刺可导致偏头痛模型大鼠血清5-HT水平升高、CGRP水平降低。以上研究表明，针刺可通过调节炎症物质的释放抑制ASICs激活，从而达到预防性治疗偏头痛的目的。

4 小 结

虽然目前关于ASICs与偏头痛发病机制的研究已取得一定进展，但仍存在一些问题需要解决：①ASIC1a在下丘脑外侧的食欲素神经元中表达[19]，而食欲素类的药物被用于研究治疗偏头痛，因此ASICs是否会通过下丘脑在偏头痛的发生过程中起一定作用还需进一步研究验证；②ASICs在偏头痛发生发展中发挥重要作用，但其促进偏头痛产生的具体作用机制目前仍未明确；③药物疗法由于无法避免不良反应，因此患者依从性差，而心理治疗和物理疗法仅能起一定辅助作用。针刺疗法因安全性高、不良反应少且疗效显著，在偏头痛预防治疗中越来越受到关注，未来是否可以通过针刺预处理不同的腧穴抑制ASICs的激活，从而达到预防性治疗偏头痛的目的，仍需进一步研究明确。