血管迷走性晕厥的研究进展

2022-11-26聂邱蕊综述赖珩莉审校

中风与神经疾病杂志 2022年7期

聂邱蕊综述，申煜，赖珩莉审校

晕厥是由外伤或癫痫发作引起的突然的暂时性意识丧失，彻底的病史询问和体格检查可以诊断出许多晕厥原因，但对于某些原因不明的晕厥和无显著评估的患者，可能需要进行更广泛的测试[1]。而血管迷走性晕厥(vasovagal syncope，VVS)是不明原因性晕厥中最常见的类型，表现为动脉低血压伴有短暂的意识丧失，能自行恢复，无神经定位体征的一种综合征。因为血管迷走性晕厥的相关机制复杂多样，近年来相关研究较多，且诊断治疗仍不十分明确，所以本文就相关问题进行综述。

1 发病机制

1.1 贝-亚反射 Jarisch等发现，当左心室的机械感受器激活，触发反射进而导致晕厥[2]。具体机制为当人体站立时，由于重力的关系静脉回心血量减少，使得血压下降，压力感受器刺激交感神经，作用受体对心脏和血管从而维持血流动力学稳定。而VSS患者由于回心血量的减少引起交感神经的过度激活，导致心室过度过快的收缩，会兴奋心室后下壁的机械感受器，反馈调节使得交感神经活性减退，迷走神经活性增强，对心脏产生负性作用，使得血压下降，从而导致脑部供血不足，出现头晕、面色苍白等晕厥先兆症状，当血压、心率下降至极点则发生晕厥。这就是所谓的贝-亚反射，此机制也是最常用来解释VVS触发的机制模式。

1.2 压力感受器敏感性降低颈动脉窦作用为调节血压和心律。当人处于直立状态时，静脉回心血量的减少，导致血压的下降，压力感受器感受到此变化时，使心交感神经活性增强，心交感缩血管神经传出冲动增多，心率增快、心肌收缩增强、心输出量增多，动脉血压回升。当压力敏感性降低则导致VVS的发生。Iacoviello[3]招募了97例患有无法解释的反复性晕厥受试者，让他们仰卧位休息10 min接受直立倾斜实验，并在20 min后用硝酸甘油，连续记录心率和收缩压，有21例患者在使用硝酸甘油前晕倒，37例患者接受直立倾斜实验时并未晕倒，在使用硝酸甘油后才出现晕倒。这37例患者发生晕厥前的压力反射敏感性值和压力反射有效性指数显著低于无晕厥患者在测试结束时观察到的压力反射敏感性值和压力反射有效性指数，而仅仅接受直立倾斜实验的患者在发生晕厥前的这两个值与其他组在相应倾斜期间观察到的值无明显差异。由此提示动脉压力反射功能障碍在硝酸盐诱导的血管迷走性反射晕厥患者中起作用。后Mitro[4]于2015年研究了硝酸甘油刺激的抬头倾斜测试(HUTT)期间测量压力反射敏感性(BRS)和血液动力学参数。得出的结果可能由于压力反射敏感性降低无法适当抵消因晕厥时心排血量减少而引起的低血压而导致了VSS。再次提示压力反射敏感性降低与VVS发生有密切关系。

1.3 心脏自主神经调节异常 2012年Kochiadakis[5]招募了60例VSS患者，以及20例年龄匹配的对照组。使用(123)I-蛋氨酸苄基胍(MIBG)闪烁显像和心率变异性(HRV)的时域指数，评估了心肌突触前神经末梢的完整性和功能以及交感神经的活动。与对照组相比，晕厥患者的心/纵隔比率显著降低，而晕厥患者的清除率明显更高，在患有不同类型晕厥的患者之间，上述任何参数均无显著差异。另外，大多数患者在左心室心肌表现出多个肾上腺能神经支配缺陷。然而，在晕厥患者中，通过倾斜测试诱发的VSS患者表现出高度的心肌肾上腺能神经支配和多种肾上腺能神经支配缺陷。这表明在心脏MIBG显像异常的患者中，心脏肾上腺素能活动可能占优势。由此得出心脏自主神经可能参与了VVS的发生。

1.4 外周循环阻力下降 Verheyden等[6]于2007年研究NTG(硝酸甘油)对年龄相关的血管迷走神经模式不同的患者的压力反射控制的影响。结果得出晕厥发生前血压下降的主要决定因素是心率下降。有人提出增加的心肌收缩力和不足的心脏充盈导致Bezold-Jarisch反射的激活是VVS的可能触发机制。但Mitro[7]曾在非侵入性血液动力学测量中发现：尚未证实增加心肌收缩力和减少心脏充盈在VVS发病机理中发挥了作用。进而提示VVS的触发和心肌收缩力无明显相关，但具体仍需要进一步探讨。2015年Kim等[8]研究评估了NTG刺激的HUTT期间晕厥前症状的决定因素。评估了40例疑似VSS的患者。HUTT过程中血压，心率，心脏指数和全身血管阻力的逐次变化被进行测量，结果是40例患者中无一例在被动HUTT期间发生晕厥前症状。然而，在给予NTG后，有28例患者表现出晕厥前症状，其余12例则没有表现。两组之间的心率，心脏指数和中风指数无显著差异，而NTG+组的平均动脉压和全身血管阻力显著降低。由此我们得出NTG刺激的HUTT期间晕厥前的症状是全身血管阻力介导的，而不是心输出量介导的。根据以上研究，我们认为血管阻力可能比心肌收缩力更是导致VVS的因素。

1.5 基因与遗传近年来，相关基因也被发现与此病有关系。Sheldon[9]在血清素和多巴胺信号传导中发现了3个基因变异，这些变异似乎与VSS的表型有关。其中血清素5-羟色胺受体与血管扩张有关，可能与血管反射有关[10，14，15]。是通过5-羟色胺与突触后受体的结合引起低血压和心动过缓而引起VSS[10，11]。并有研究表明，在倾斜试验中急性静脉注射氯米帕明(一种高度特异性的5-羟色胺转运蛋白抑制剂)会引起VSS[11～13]。因此得出，突触内5-羟色胺的急剧增加与血管迷走神经反应有关。后来Hadji-Turdeghal等[16]尝试使用全基因组关联研究(GWAS)识别晕厥的遗传位点。他们研究了大型生物数据库。发现在染色体位置2q32.1处，有一个基因座rs12465214与确定的晕厥高度相关。未来可能需要更多的研究证明该病与基因的联系。

2 临床表现

典型的VVS是由于自主系统的激活，由情绪或体位压力介导，长时间站立、运动后、情绪、禁食、饮酒，洗澡，见血、疼痛、闷热的环境等，另外各种应激状态(如强烈的精神刺激)等都会引起发作，从而出现心率增快，出汗，面色苍白，恶心或大脑低灌注症状(头晕，视力下降和短暂的意识丧失)，VVS的伴随体征包括面色苍白，哈欠(提示脑缺氧)，瞳孔放大等。发作持续时间短，仰卧位可迅速恢复。有昏厥或低血压的阳性家族史，患者经常还可能诊断出肠易激综合征，雷诺现象和慢性纤维肌痛[17]。20%的年轻人和多达50%的老年患者发生了VVS意识丧失的失忆症[18]。

3 诊断

3.1 抬头倾斜台测试(HUTT) 自1986年以来，HUTT已被引入临床实践，也已成为诊断VVS的最常用的激发性试验[19]。HUTT可增强Bezold-Jarisch反射，阳性表明存在低血压敏感性，这在寻找晕厥的病因学方面起着重要作用[20]。一项荟萃分析比较了未知来源的晕厥患者和先前没有晕厥的对照组之间的HUTT结果，证明了HUTT能够很好的区分症状患者和无症状患者[21]。虽然缺乏可重复性和多种不同的倾斜实验等使其存在局限性，但HUTT仍是诊断VVS工作中的重要组成部分。它对于诊断非典型VVS，鉴别VSS特别有用。可以让医务人员对症状进行见证，后通过客观的血液动力学测量方法使患者放心，并进行生物反馈，物理训练和其他预防事件的方法[22]。

3.2 置入式事件记录器(IVR) IVR是一种可植入的皮下装置，它放置于胸壁，连续监测心率。它记录异常的速率和节律。IVR可以延长心脏监测时间，实现晕厥患者症状与心律相关的可能性。IVR用于患有反复性原因不明的晕厥的患者。或被用于高危患者，对其进行综合评估。不确定性病因晕厥国际研究试验已证明早期IVR植入在无法解释的晕厥中具有一定作用[23]。他们证明了早期IVR的应用以及植入装置不匹配的患者的治疗要等到IVR评估后才可以对晕厥患者进行安全、特异性和有效的治疗[24]。

4 治疗

4.1 非药物治疗 VVS的一线治疗可采用生活方式的干预，例如增加水分和盐的摄入量以及进行物理反压操作。如果没有禁忌证，每天可增加2～2.5 L的液体摄入量，并应增加盐的摄入，因为钠含量决定了细胞外液的体积[22]。

在老年患者中，应考虑减少或撤消可能导致晕厥的药物，例如心血管药物或精神药物[25]。在诊断总体低血压或餐后低血压时，24 h动态血压可能会有所帮助，且可以为停药或者更改药物方案提供辅助证据。在药物引起VVS的患者中，体位性血压测量也可能异常[26]。

由于VSS通常存在先兆期，因此在先兆期间进行有效的干预可能会使反射消失，从而使后者不再发展为完全性晕厥。可以使晕厥中止的主要干预措施是物理反压操作[26～29]，该操作会在抵消血管舒张反射的同时快速增加静脉回流，已被证明在倾斜测试中能诱导血压显著增加[26，28]。如果正确物理反压操作，可显著减少晕厥发作次数[26～29]。最近的一项研究表明，尽管进行了物理反压操作，但许多患者还是有同步复发，也许是因为年龄较大，缺乏足够长的前发性[30]。但是物理反压操作是无风险且低成本的，所以应该作为有先兆期患者的一线治疗[25，31]。

4.2 药物治疗如果VVS采取保守措施没有用，则可能需要药物治疗。

4.2.1 β受体阻滞剂使用β受体阻滞剂预防VVS的RCT的结果是令人失望的。但是预防晕厥试验评估了美托洛尔治疗VVS的有效性，认为它有效抑制42岁以上的VVS患者，之后的荟萃分析的结果也支持这一观点[32，33]。不过使用β受体阻滞剂时也应保持谨慎，因为最近一项研究表明直立性低血压与其之间是存在关联的[34]。

4.2.2 α受体激动剂其中关于米多君是研究最多的。STAND试验[35]并未提示使用米多君后患者的症状有明显改善。但是，一项排除STAND试验的荟萃分析发现米多君对VVS是有效的[36]。所以在临床实践中，它通常用于治疗难治性VVS。

4.2.3 抗胆碱药有人提出抗胆碱能药物可通过减少左心室收缩力和激动迷走神经作用来预防VVS，从而防止心动过缓/心搏停止。但是，缺乏强有力的证据来证明它们的使用效果，而且使用此类药物会产生明显副作用[37]。

4.2.4 生长抑素类似物奥曲肽已在小型非随机研究中显示出对OH和直立性心动过速综合征的治疗有益。但是，对于没有矫正功能的VVS患者，尚未对其使用进行过研究[37]。

4.2.5 去甲肾上腺素转运蛋白(NET)抑制剂 NET抑制剂可阻断去甲肾上腺素在交感神经突触中的再摄取，从而导致应激期间交感神经的选择性增加。Schroeder等比较了NET抑制剂和安慰剂在延缓HUTT期间晕厥前的发作[38]，结果是积极的，但其意义尚有争议，因为它是在健康志愿者身上进行的。一项研究西布曲明预防VVS的小型研究表明，其能使VVS明显降低[39]。

综上所述，各种药物治疗的效果尚有争议，缺乏明显研究证明某种药物有显著效果，未来需要更多的临床研究去证实其有效性。

4.3 起搏器治疗尽管有一些对于起搏器干预能否获益的争论，但已经提出起搏器是对患者的一种潜在治疗方法[40]。起搏器治疗组的晕厥复发率明显降低(OFF组和ON组的2 y复发率分别为57% vs 25%)。ISSUE试验[41]是第一个同时包括倾斜阳性和阴性患者的试验，显示对阴性患者无效，这可能是因为倾斜阳性的患者主要对VVS有血管舒缩反应，而倾斜阴性的患者则主要有心脏抑制反应。起搏器治疗对倾斜阴性患者的有效性在Syncope Unit Project 2试验中得到了证实。与对照组相比，接受起搏器治疗的所有组中SUP2的晕厥复发率均较低。然而，在HUTT期间反应阴性的患者中，复发的可能性最低，其结果与内在性AV阻滞的患者相似[42]。值得注意的是，试验人群的平均年龄超过70岁。所以我们在决定对严重难治性VVS患者实施起搏器治疗之前，必须考虑其潜在并发症和生活方式后果，尤其是在年轻患者中。一般40岁以下的患者应尽可能避免使用起搏器。