张 杰 综述 凌晓锋 审校

(北京大学第三医院普通外科，北京 100191)

世界范围内约20%成年人存在胆系结石[1]。印第安人胆囊结石患病率最高，可达73%，欧洲国家为20%～30%，美国为14%～17%，印度为10%～22%[2]。作为一个人口大国，我国成人胆囊结石的患病率为6.3%～12.1%[3]。胆囊结石已经成为普通外科患病率最高的疾病之一。腹腔镜胆囊切除术是胆囊结石的主要治疗手段，其外科诊治虽然国内外已有指南共识，但仍存在诸多争议。在接受胆囊切除手术患者当中，不少患者术后腹痛不缓解，部分出现原发性胆总管结石，甚至结直肠癌等。本文将国内外有关胆囊结石诊治的争议及现状进行文献总结。

1 无症状胆囊结石治疗的现状与争议

2021年版胆囊良性疾病外科治疗的专家共识[4]指出：因胆囊结石是胆囊癌的危险因素[5]，无论有无症状，均推荐实施胆囊切除术。但对于无症状胆囊结石，行胆囊切除术这一推荐意见在学术界存在争议[6]。长期(20～30年)随访结果显示60%～80%病人在随访期间无胆囊结石相关并发症的发生[7]，尚无随机对照研究证实无症状胆囊结石患者从手术治疗中获益，因此，对该类人群慎行手术治疗，一般采取定期随访下的期待疗法。日本(2C：弱推荐，低质量证据)及欧洲(2D：弱推荐，极低质量证据)指南(2016)亦不推荐对于无症状胆囊结石进行预防性胆囊切除术[8,9]。如果出现临床症状、胆囊结石相关并发症(急性胰腺炎、胆总管结石、胆管炎等)及有胆囊癌的高危因素，应及时行胆囊切除术[10,11]。Meta分析表明胆囊癌的风险与胆囊结石大小相关，结石最大径>2 cm胆囊癌的发病风险比<2 cm高2.62倍[12]。近几年，国外指南仍推荐体积大的胆囊结石接受预防性胆囊切除术[10]。其他可能增加结石并发症风险以及手术风险的因素包括性别、年龄、糖尿病、肝硬化、慢性溶血综合征等[13]，应引起高度重视。

2 症状性胆囊结石规范化诊治的现状与争议

虽然目前国内外针对胆囊结石的诊疗均有共识，然而在临床实践过程中很好地贯彻指南和专家共识，进行胆囊结石的规范化诊疗一直是亟待解决的问题。临床上病人的腹痛症状复杂，胆绞痛存在与否是需要高度重视的问题，其次是胆绞痛可能和其他疾病引起的疼痛共存。概括起来有3种情景：①只有典型的胆绞痛或者慢性消化道症状结合影像学资料诊断并不困难；②病人有胆囊结石引起的胆绞痛但是同时合并消化道其他疾病引起的症状；③有胆囊结石，但是本身没有引起症状，病人存在不明原因的上腹部慢性疼痛。显然，②、③病人行胆囊切除术后仍然会有症状。

2.1 诊断混乱

根据罗马Ⅲ诊断标准，典型胆绞痛位于剑突下或右上腹，腹痛持续30 min以上，且影像学提示胆囊结石，即可诊断有症状胆囊结石。国内外指南建议胆囊切除术作为症状性胆囊结石的优先治疗选择[4,8,9,14，15]。因为该病即使经过保守治疗后症状有所缓解，大约一半患者会经历复发，多数为反复发作，继发出现急性胆囊炎、急性胰腺炎、梗阻性黄疸和胆管炎等并发症的风险为每年0.5%～3%[16]。随着腹腔镜技术的普及推广，逐渐出现手术指征过宽的现象。实际上，胆囊结石的发病率没有明显增高，却进行越来越多的胆囊切除术[17]。美国每年约行70万例胆囊切除术，医疗费用近百亿美元[18]。胆囊结石的临床表现易与毗邻脏器疾病混淆，如慢性胃炎、消化性溃疡、慢性便秘、结肠癌、心绞痛、腹壁筋膜炎、带状疱疹等疾病[19]。此外，其症状与密尔沃基Ⅲ型Oddi括约肌功能障碍[20]难以区分，确诊需借助术前胆道测压技术，然而此项检查并非常规，导致该疾病漏诊。诊断不明的上腹疼痛即行胆囊切除术，术后症状不缓解的病例亦不少见[7]。有典型胆绞痛的患者比有非典型消化不良症状的患者预后更好[21]。因此，准确识别胆绞痛至关重要，如何提高胆绞痛的诊断敏感度和特异性有待进一步研究。

2.2 术后腹痛

一项前瞻性、多中心的队列研究(共552例)[23]报道仅有60.5%的患者在胆囊切除术后12周达到疼痛的完全缓解。一项由荷兰牵头开展的多中心(含24家医院)、随机、平行臂、非劣效性研究(SECURE试验，共1067例)[23]结果表明：即使严格限制手术适应证(同时符合以下5项：①发作剧烈的腹痛；②疼痛持续15～30 min或更长；③疼痛位于上腹或右上腹；④疼痛向背部放射；⑤对一般止痛药敏感)，在接受胆囊切除术12个月内，仍有37%患者发作腹痛。一项前瞻性队列研究对197例胆囊切除术后进行至少5年的长期随访，只有60.3%的患者在胆囊切除术后平均10年后完全无疼痛[24]。似乎女性更容易出现术后5年症状持续不缓解[25]，且腹痛症状往往是非特异性的，尤其发生在患无并发症的胆囊结石的年轻女性人群当中[26]。可见，胆囊切除术后疼痛是一个被低估的问题，同时也导致医疗费用的增加[27]。

荷兰相关系列研究[28]对接受胆囊切除术后无并发症的胆囊结石患者(1561例)进行随访，多变量预测模型显示：高龄、无腹部手术史、高VAS评分、胸背部对穿痛、对一般镇痛药敏感、恶心、无烧心是胆囊切除术后临床相关疼痛减轻的独立预测因素。该模型有助于在术前预测胆囊切除术后疼痛减轻的概率，从而帮助外科医师判断患有非复杂胆囊结石的病人能否受益于该手术，以提高这种常见外科术式的成本效益，从而尽量避免无效的手术。因此，对于有腹部症状的胆囊结石患者，应重新慎重审视胆囊切除术的适应证。

2.3 合并胃肠功能障碍性疾病

术后不适症状容易被外科医师忽略，一定程度上影响患者术后生活质量。胃肠道功能性障碍，如腹胀、顽固性便秘、消化不良或烧心，有时候与胆道相关疼痛难以鉴别[29]。一项由荷兰牵头的多中心、前瞻性、观察性研究(PERFECT试验，共371例)[30]指出，在符合胆囊结石切除适应证的患者中，有34.9%合并腹泻和肠易激综合征，在这些患者中，仅40.7%的患者接受胆囊切除术后能够完全缓解疼痛。该研究表明，术前存在的功能性胃肠道疾病症状非常普遍，可能是胆囊切除术后持续性非胆道疼痛的主要来源，推荐对伴有胃肠道症状的胆囊结石患者进行随访3～4周，必要时进行内镜检查，谨慎重新评估后方可行胆囊切除术[30]。实际上，一项基于英国人群的研究表明，肠易激综合征患者比一般人群有更高的胆囊切除率(OR=1.9)，肠易激综合症的症状可能造成症状性胆囊结石诊断混乱和无效的手术[31]。

3 保胆取石治疗的现状与争议

保胆取石在我国是饱受争议的治疗。我国2021年内镜保胆手术指南[32]推荐对于无症状或轻微症状胆囊结石，因存在继发急性胆囊炎、急性胆管炎、胆源性胰腺炎和胆囊癌的风险，若患者有手术意愿，可行内镜保胆手术，能够解除上述风险，同时避免常规胆囊切除术的潜在并发症[33]。此外，研究[34]表明保胆取石术有助于改善胆囊的收缩功能。我国学者对保胆取石术进行了一项长达10年的前瞻性研究[35]，排除胆囊收缩率<30%、胆囊壁厚度>4 mm、囊内结石>3枚、有胆泥患者，最终纳入216例中青年患者，术后92.6%患者无症状，在随访期间(平均随访59个月)内，共9.3%患者复发结石，大多数发生在术后2年内(7.6%)。内镜保胆取石术强调术前评估、术中胆囊外观和胆道镜检查相结合，最终确定是否保留胆囊[32]，切不可盲目扩大适应证。然而，2021版胆囊良性疾病外科治疗的专家共识[4]认为保胆取石术后复发率高，且术后的胆囊是发生胆囊癌的高危因素[36]，甚至存在对已癌变的胆囊行保胆取石的病例[37]，故坚决反对该术式。内镜保胆取石术仍处在风口浪尖，学界对此争论不休，需进一步研究探讨。

4 其他争议

4.1 胆囊切除术与胆总管结石的关系

一项韩国的回顾性研究报道1938例腹腔镜胆囊切除术后原发性胆总管结石发生率1.3%[38]。Wu等[39]报道胆囊切除术可能是原发性胆总管结石发病的危险因素。可能机制在于胆囊切除术后Oddi括约肌对内源性胆囊收缩素的敏感性降低，胆汁排流动力降低，胆总管扩张和胆汁淤积，继发胆道感染，进而形成胆总管结石[40]。Pavlovi等[41]应用磁共振胰胆管成像验证术后3个月(P=0.006)、6个月(P=0.0001)胆总管直径较术前直径明显增宽。目前，对于原发性胆总管结石的诊断标准仍未达成一致，且大多基于小样本的回顾性研究，循证等级不高，胆囊切除术与原发性胆总管结石之间是否有因果联系尚存在争议，亟待开展大样本量的前瞻性队列研究客观评价胆囊切除术对胆总管结石发病的影响。

4.2 预防性胆囊切除术与胆囊癌

值得注意的是，Wood等[42]分析1968～1998年胆囊疾患的临床资料显示，胆囊癌发病率下降与胆囊切除率上升相关。在高龄(>80岁)患者中，胆囊切除术与胆囊癌病死率呈显著的负相关[43]。在胆囊癌高发地区，如印度北部、智利及玻利维亚，推荐对静止型胆囊结石行预防性胆囊切除术，胆囊癌发病率高可能与地下水的重金属污染有关，在胆囊壁中检测到高浓度的重金属。在高风险地区仅进行67例胆囊切除术即可预防1例胆囊癌；在低风险地区，如西方国家，需行769例胆囊切除术才能预防1例胆囊癌[44]。针对胆囊结石行胆囊切除术，可能是胆囊癌发病率下降的一个因素。

4.3 胆囊结石、胆囊切除术与结直肠癌之间的关系

一项纳入10项队列研究的meta分析显示，胆囊切除术升高了结肠癌的发病风险(RR=1.30)[45]。目前，胆汁酸学说在胆囊切除术促进结肠癌发生中占主要地位，原因可能在于胆囊切除术后加速了胆汁酸的肠肝循环，粪便中的次级胆汁酸含量增加，其存在结肠上皮的细胞毒性作用，诱发上皮细胞异型增生，最终进展为结肠癌。近期研究显示胆囊切除后结肠癌发病可能与肠道菌群变化相关[46]。对比之下，一项纳入42篇文献的meta分析结果显示，胆囊结石会增加患直肠癌的风险(OR=1.33，95%CI：1.02～1.73)，但胆囊切除术与直肠癌之间无相关性(OR=1.14，95%CI：0.92～1.41)[47]。一项来自哥本哈根基于一般人群的筛查队列(近6000人)研究表明：胆囊结石而非胆囊切除术与右侧结肠癌的发病有关(OR=2.04)[48]。Sandler[49]认为结肠癌危险性增加的原因是成石胆汁的作用，这种病理生理影响在胆囊切除前就已经形成，并非由胆囊切除术所致。然而，另有研究不支持胆囊切除术或胆囊结石与结直肠癌的发病存在相关性[50]。迄今为止，结直肠癌与胆囊结石、胆囊切除术之间的关系仍存在争议，待进一步研究论证。

5 总结与展望

综上，胆囊结石是胆道外科乃至普通外科日常工作当中最常见的疾病。虽说有国内外指南、共识作为诊疗推荐，但因医师的诊治水平参差不齐以及对该疾病的认知层次不同，且目前对其诊疗本身仍存在不少争议，导致临床实践中的决策差异颇大，难以做到规范化治疗。明确胆绞痛诊断，并精准找出需要手术治疗的胆囊结石患者，能够避免不必要的胆囊切除，降低术后腹痛率，改善近远期预后，这应当成为胆道外科医师的长期目标，需要同道们共同努力，继续不断探索和进步。