杨刚 邱江东 张太平

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，整体5年生存率不足10%[1]。我国国家癌症中心2022年2月发布的数据显示，胰腺癌居我国恶性肿瘤发病率第10位，其中居男性第8位、女性第12位，占恶性肿瘤相关死亡原因的第6位[2]。随着对胰腺癌生物学行为认识逐步加深，其治疗理念由手术治疗优先转换为基于多学科治疗团队(multidisciplinary team，MDT)指导下的系统治疗。为规范胰腺癌治疗，我国针对胰腺癌的诊断、新辅助治疗、手术治疗及辅助治疗等多个热点问题发布了指南与专家共识[3-5]。其中，可切除胰腺癌(Resectable pancreatic cancer,RPC)病人是接受外科手术的主要人群，虽然RPC较交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BRPC)和局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)预后更好，但在其规范化治疗尤其是新辅助治疗中仍然存在诸多争议与难点问题。

一、胰腺癌的可切除性评估

胰腺癌分期与可切除性评估奠定了整体治疗策略的基础，对于没有远处转移的胰腺癌，主要根据肿物与周围血管的关系分为RPC、BRPC及LAPC。其中RPC的定义：肿瘤未触及腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉；未触及肠系膜上静脉或门静脉，或有触及但未超过180°，且静脉轮廓规则。目前胰腺增强CT薄扫+三维重建是首选的胰腺癌可切除性评估检查，MRI及PET-CT/MRI等检查可以作为补充检查，主要用于评估胰腺外转移及全身肿瘤负荷情况。但这些方法主要是基于影像学及解剖学角度评估，忽略了胰腺癌作为系统性疾病的生物学行为特征，导致在临床实践中部分术前评估为“可切除”的病人，手术效果和预后却并不理想。例如，欧美一项大规模国际调查研究显示，早期(Ⅰ/Ⅱ期)胰腺癌病人手术切除率只有34.8%(挪威)～68.7%(丹麦)[6]。另外，病人若存在术前CA19-9较高、区域淋巴结阳性、肿瘤体积较大、体能状态较差、循环肿瘤细胞或DNA较高等危险因素，术后也存在易复发及预后不佳等问题[7-9]。因此，基于影像学检查的可切除性评估具有一定的局限性，难以准确反映肿瘤的生物学行为和病人预后，亟需建立一套切实可行的生物学可切除性评估标准。当前，胰腺癌的可切除性评估需在MDT模式下完成，以最大限度保证评估准确性。

二、RPC的新辅助治疗

1.RPC新辅助治疗指征：RPC病人R0切除率为60%～80%[10-11]，并且即使完全切除，仍有相当高比例的病人会出现局部复发和远处转移。随着新辅助治疗在BRPC、LAPC中的推广，学界开始探讨RPC中开展新辅助治疗的意义与价值。支持RPC病人新辅助治疗的主要原因可以归纳为以下五个方面[10,12-13]：与术后辅助治疗相比，术前肿瘤周围血管未受破坏，药物运送效率更高，治疗效果更好；术前新辅助治疗病人耐受能力更强；新辅助治疗可以降低肿瘤分期、提高手术R0切除率、改善病人预后；新辅助治疗可以消除病人体内潜在循环肿瘤细胞、微小转移灶等，减少术后复发、转移率；新辅助治疗可以对病人提前进行筛选，如治疗期间仍然出现病情进展，其直接手术获益也可能不理想。目前已有部分高质量研究显示出新辅助治疗在RPC中的价值。例如，Birrer等[14]对3项已发表的RPC病人新辅助治疗再手术与直接手术的随机对照试验(RCT)进行Meta分析显示，新辅助治疗再手术病人无病生存时间明显长于直接手术病人(HR=0.6，CI=0.4～0.9，P=0.01)，并且术后并发症也更低，该研究推荐将新辅助治疗作为RPC病人的常规治疗。Nikolaos等[15]纳入国际23个高流量胰腺中心的1 192例RPC及BRPC病人，研究显示，新辅助治疗后行联合门静脉-肠系膜上静脉切除的胰十二指肠切除术，术后胰漏发生率、淋巴结阳性率更低， R0切除率更高(57.5% 和46.6%，P=0.004)，中位总体生存时间(28个月 和 21个月，P<0.001)及5年总体生存率(29% 和18%，P=0.001)获得明显改善。遗憾的是，该研究并未对RPC病人的围手术期及远期生存结果进行亚组分析。

也有学者对新辅助治疗在RPC中的作用存在疑虑。一方面原因在于，RPC病人在接受新辅助治疗期间存在病情进展、转移，或体能状态下降而失去手术机会的风险，这也导致RPC新辅助治疗临床研究在开展过程中存在入组困难等问题。例如，Golcher等[16]报告了一项针对RPC病人新辅助治疗的II期RCT研究，原计划纳入254例病人，但耗时6.5年后仅入组73例病人，最后不得不提前停止研究。另一方面，现在也有多项研究显示，RPC病人并不能通过新辅助治疗生存获益。2020年荷兰开展的PREOPANC研究显示，RPC病人接受新辅助化放疗后再手术与直接手术相比，R0切除率(66% 和 59%，P=0.540)及中位总体生存时间(14.6个月 和 15.6个月，P=0.830)并未获得提高[10]，即使该研究中位随访时间达到59个月后，新辅助治疗组病人总体生存时间明显优于直接手术组，但在RPC亚组中两者仍无明显差异(HR=0.79，95%CI=0.54～1.16，P=0.23)[17]。2021年美国发表了一项针对RPC病人新辅助治疗的II期RCT研究，该研究中病人分别接受mFOLFIRINOX或者吉西他滨/白蛋白纳米紫杉醇进行新辅助治疗及术后辅助治疗，但最终两组病人术后 2年总体生存率与既往仅接受术后辅助治疗病人相比未获得明显改善[18]。Dam等[19]发表了一项纳入7个RCT研究的Meta分析，结果显示,在RPC亚组中新辅助治疗再手术组病人较直接手术组病人总体生存时间无明显区别(HR=0.77，P=0.18，I2= 20%)。

总体而言，目前关于RPC的新辅助治疗研究较少，各项研究之间也具有较大的差异性，关于新辅助治疗是否能使RPC病人生存受益尚无定论。因此，RPC病人的新辅助治疗指征应谨慎把握。目前,国内外指南仅推荐对诊断明确且合并高危因素(如CA19-9显著增高、瘤体较大、区域淋巴结肿大疑似转移、体重显著降低和伴有明显疼痛等)的RPC病人行新辅助治疗，并提倡继续开展高质量临床研究。

2.RPC新辅助治疗方案：现有关于RPC新辅助治疗方案的研究多为单臂研究或将RPC与BRPC一起纳入的RCT研究，专门比较RPC新辅助化疗方案的高质量RCT研究较少[20-21]。Sohal等[18]在RPC病人中开了一项比较mFOLFIRINOX与吉西他滨/白蛋白纳米紫杉醇新辅助治疗疗效的Ⅱ期RCT研究，该研究共纳入102例病人，两组病人均接受12周新辅助治疗及12周术后同方案的辅助治疗，但最终两组病人术后 2年总体生存率(47% 和48%，P>0.05)、中位总体生存时间(23.2 和23.6，P>0.05)无明显差别。另外，继PREOPANC-1研究之后，荷兰正在开展PREOPANC-2的RCT研究，比较在RPC及BRPC病人中FOLFIRINOX全程新辅助治疗再手术，与吉西他滨为主的新辅助化放疗术后继续吉西他滨辅助治疗的优劣性，目前该项目正在病人入组中[22]。此外，也还有多项关于RPC病人不同新辅助治疗方案优劣性的研究正在开展中[23-24]。虽然缺乏高质量证据支撑，但目前大部分指南建议对体能状态较好、耐受性较强的病人采用联合新辅助化疗方案，对于体能状态较差的病人，可以考虑吉西他滨或5-Fu类单药治疗。

有关放疗在RPC新辅助治疗中的作用研究较少。Xiang等[25]对单独新辅助化疗、新辅助化疗联合常规分割放疗以及新辅助化疗联合立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 在RPC病人(术前分期为T1-3,N0-1,M0)的作用进行了回顾性倾向匹配分析，该研究共纳入美国NCDB数据库中2010年～2015年的2 082例病人，结果显示，与单独新辅助化疗及新辅助化疗联合常规放疗比较，新辅助化疗联合SBRT具有更高的总体生存时间、完全缓解率及R0切除率。Cloyd等[26]和Mokdad等[27]研究显示，新辅助化放疗虽然可以减少RPC病人切缘阳性率、淋巴结阳性率及术后肿瘤局部复发率，但对病人总体生存时间无明显改善，甚至会增加术后并发症及90天内死亡率。鉴于RPC新辅助放疗获益缺乏高质量研究支持，且存在增加术后并发症及死亡率等风险，目前不作常规推荐。但随着影像技术、放疗设备以及人工智能等方面的迅速进展，大分割、SBRT等精准放疗在胰腺癌中的应用也迎来曙光，期望后续更多高质量研究指导RPC病人治疗。

三、RPC手术治疗

手术切除目前仍是胰腺癌病人获得潜在治愈的唯一手段。虽然只有15%～20%的病人诊断时为可切除状态，但新辅助治疗的应用以及手术技术的进步扩大了符合手术切除条件病人的范围。RPC病人的手术目标是提高R0切除率，降低手术并发症发生率和死亡率，并改善病人的生活质量。随着手术质量、围手术期护理和系统治疗的进展，选择适合手术的病人、把握恰当的手术时机变得日益重要[28]。近年来，腹腔镜及机器人辅助的微创手术逐渐普及，其安全性得到明显提高，但其肿瘤学根治性还需更多高质量临床研究验证[29]。开展胰腺微创手术前，术者应接受严格的培训并有开放胰腺手术经验，以保证手术安全性，平稳度过学习曲线，推荐在高流量胰腺中心由经验丰富的外科医师有选择性的开展。

国内外指南对标准胰腺癌根治术的切除范围及淋巴结清扫范围都进行了详细阐述。RPC病人如肿瘤累及门静脉或肠系膜上静脉可行血管切除重建，已有大量研究表明，其与标准切除术相比在围手术期并发症发生率、病死率及远期生存时间等方面无明显差异[30-31]。淋巴结转移是胰腺癌病人预后不良的重要因素之一，目前关于是否对胰腺癌病人行扩大淋巴结清扫仍存在争议。既往多项研究显示，扩大淋巴结清扫范围可能会增加手术时间及出血风险，但对病人总生存时间无明显改善[32]。2022年Klotz等[33]回顾分析了330例接受海德堡三角清扫的胰腺癌病例，该术式对腹腔干、肠系膜上动脉及门静脉为边缘的三角形范围内的神经、淋巴组织进行彻底清扫，结果显示，该术式与标准手术相比不仅导致术中手术时间和出血量增加，还会增加病人术后在ICU治疗时间及腹泻发生率。因此，目前不推荐常规行扩大淋巴结清扫术。

四、RPC术后辅助治疗

胰腺癌术后辅助化疗有助于延缓及防止肿瘤复发、改善病人预后，对于没有禁忌证的病人，术后均应行辅助化疗，且在病人能耐受的情况下，多药联合方案较单药治疗效果更好[34]。但随着新辅助治疗在胰腺癌中的推广，辅助治疗是否可令新辅助治疗再手术RPC病人受益出现争议[35-36]。MD Anderson癌症中心采用倾向性评分回顾分析2010年～2017年间新辅助治疗再手术的245例病人，结果显示，接受辅助治疗与不接受辅助治疗相比，总体生存时间(42个月 和 32个月，P=0.06)及无复发生存时间(17个月 和 12个月，P=0.04)明显延长[37]。 Kamarajah等[38]对2004年～2016年NCDB数据库中4 032例新辅助化疗再手术胰腺癌病人采用倾向性评分分析也显示，术后辅助化疗可以明显提高病人中位总生存时间(29.4个月 和 24.9个月，P< 0.001)，且无论病人为N0或N1、R0或R1切除均可从辅助治疗中生存获益。然而，另一项回顾分析2006年～2015年NCDB数据库3 897例新辅助化疗再手术胰腺癌病人的结果却显示，只有病理学低危(淋巴结阴性、淋巴结阳性率低于0.15、组织学低级别和切缘阴性)的病人可从辅助化疗中生存获益[39]。两个同一数据库相近时间段分析结果出现较大差异可能与两者采用分析方法不一致有关。另外，有研究报道术前CA19-9未降至正常的新辅助治疗再手术的胰腺癌病人也可从辅助治疗中获益[40]。但以上这些研究是对所有胰腺癌病人的总体研究，缺乏针对RPC病人的亚组分析。欧洲-非洲肝胆协会对19个国家31个中心的536例FOLFIRINOX新辅助治疗再手术的病人进行了分析，其中343例病人术后接受了至少1个疗程的辅助化疗，尽管术后淋巴结阳性的BRPC、LAPC病人术后接受辅助化疗可延长中位生存时间，但在RPC亚组中，无论术后淋巴结阳性或阴性，辅助治疗均未显示出病人明显生存获益[41]。

目前，关于新辅助治疗再手术RPC病人接受辅助治疗的研究多为回顾性研究，且术后接受辅助治疗病人多存在淋巴结阳性、R1切除、术前CA19-9较高等危险因素，导致结果存在较大偏倚。不同于BRPC及LAPC病人，RPC病人新辅助治疗后R0切除率提高、淋巴结阳性率下降，术后复发、转移风险更低，术后辅助治疗的价值与意义还需要更多高质量RCT 研究进一步验证。

五、结语

随着对胰腺癌生物学行为认识加深以及系统治疗理念的推广，RPC病人治疗策略出现更多可能性。筛选适合新辅助治疗的 RPC病人、制定最佳的新辅助治疗方案、选择恰当的手术干预时机、术后辅助治疗指征的把握等可能成为今后RPC研究中的重点与热点方向。另外，我们也注意到随着对胰腺癌发生发展机制研究的深入，免疫、靶向等精准治疗方案在胰腺癌中也初露曙光。期望能有更多高质量临床研究及循证医学证据指导RPC系统治疗，改善病人预后。