刘庆

郑州市第一人民医院 河南 郑州 450000

脑血管病在全球疾病死亡病因中居第2位[1]，近年来在中国已居首位[2]。据统计，2018年，脑血管病人数已达157万人，且患病人数呈上升趋势[3]。脑梗死是脑血管病的最常见类型，约占全部脑血管病的70%，也是患者死亡和终身残疾的主要原因。它的高发生率给个人生活质量和社会经济都带来了不利影响[4-5]。脑梗死，临床上又称缺血性脑卒中，以中老年患者多见。该病的病理主要以因脑部血供障碍，脑组织缺氧、缺血所致的缺血性坏死或软化为主要特征[6]。迄今为止对于脑梗死的分型方法有很多，主要以临床表现、影像学表现、病因等作为分型依据，而以病因为分型依据的TOAST分型使用最为广泛[7]。目前临床上对于治疗急性脑梗死（Acute ischemic stroke，AIS）的方法，除一般治疗外，有抗血小板聚集治疗、溶栓治疗、抗凝治疗等，其中最有效的是静脉溶栓和血管内治疗[8]，但静脉溶栓受限于时间窗窄、适应证有限，所以积极寻求其他有效治疗方法成为临床关注的重点[9]。对于超窗的AIS患者而言，抗血小板治疗虽已成共识，但因传统抗凝药物可增加出血风险而使AIS患者是否应立即启用抗凝方案备受争议。研究报道，肝素等传统的抗凝剂可能使患者颅内外出血的风险增加，且因其反应变化而需要频繁监测凝血指标使其应用受限[10]。近年来，阿加曲班开始在国内外被运用于急性缺血性脑卒中的早期抗凝治疗[11]。阿加曲班是直接凝血酶抑制剂中最小的抗凝剂分子，这种合成药物的主要特性[12]是由其抗凝血酶作用的快速起效、抗凝作用的快速可逆性、对凝块结合的凝血酶可有效抑制以及不形成抗体等决定的，这些特性使阿加曲班成为可预测的抗凝剂。目前国内外临床上相继开展了许多新型抗凝药物阿加曲班与阿司匹林联合用药治疗AIS的相关研究。然而有关二者的联系研究虽多，但缺乏较新的系统评价进行汇总、归纳。基于以上相关试验，本文从阿加曲班的药理作用、二药联用的有效性及安全性等研究进展进行综述，以期为AIS患者的早期治疗提供有针对性的参考。

1 药理作用

急性期脑梗死会致微血管闭塞和血流减少，而凝血酶是用于动脉血栓形成和微循环障碍的关键因素[13]。以往急诊常规用肝素、低分子量肝素或类肝素进行抗凝治疗[14]。然而，立即抗凝治疗因不可预测的抗凝作用增加了出血并发症的风险，故早期抗凝治疗一直备受争议[15]。阿加曲班是一种选择性直接凝血酶抑制剂，已先后在中国、日本被批准为用于非腔隙亚型AIS患者48h内出现缺血症状的治疗选择[16-17]。阿加曲班是一种合成的小分子化合物[18]，与间接凝血酶抑制剂（如肝素）不同，其不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ，而是通过可逆地与凝血酶的活性位点结合并抑制其下游作用[19-20]。与传统抗凝药物相比，阿加曲班有可预测的抗凝作用，不增强肝素诱导的血小板减少症[21]。研究报道，阿加曲班可拮抗局部高凝状态，降低继发微血栓形成，减少侧支循环闭塞，保护缺血半暗带，改善局部血流[22]。此外，还有报道表明阿加曲班还能对内皮因子系统起到调节作用，改善血管内皮功能，并减轻由炎症反应造成的血管内皮细胞损伤，保护脑血管，促进脑部微循环，进而为脑组织修复提供有利条件，改善神经功能缺损[23]。阿司匹林是迄今为止临床应用最为广泛的抗血小板聚集药物，主要是通过对患者体内的血小板环氧化酶进行抑制，从而阻断血栓素A2的合成，达到抗血小板聚集的目的，进而实现预防血栓形成及血栓扩大的作用[24-25]，其用于心脑血管缺血性事件的一级和二级预防效果确切[26]。

2 二者联用可有效改善神经功能缺损

344例AIS患者[27]在入院后48h内被随机分为治疗组和对照组，每组172例。对照组接受阿司匹林抗血小板聚集治疗，治疗组在对照组基础上接受阿加曲班注射液治疗。7d后通过对所选患者治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行分析，比较2组神经系统变化、日常生活活动能力。经过为期7d的治疗后，结果显示，治疗组和对照组的NIHSS评分分别为（7.05±1.97）分和（8.30±1.79）分，治疗组和对照组的总有效率分别为90.70%（156/172例）和74.41%（128/172例），2组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示治疗组NIHSS及mRS评分较对照组较治疗前下降更明显，且治疗组总有效率高于对照组。表明二药联用时患者神经功能缺损评分改善和神经功能改善有效率可能优于单用阿司匹林。在一项回顾性观察性研究中，CHEN等[28]使用该院的前瞻性卒中数据库，纳入1325例在卒中发病48h内诊断为急性非心源性卒中的患者，并将患者随机分为阿加曲班联合阿司匹林治疗组和单用阿司匹林的对照组。通过比较2组病例和不同卒中亚型的早期神经功能恶化、NIHSS评分、mRS评分结果，运用有序逻辑回归分析评估了阿加曲班使用90d时与mRS评分之间的关联。结果显示，阿加曲班组治疗7d后NIHSS评分改善幅度较对照组更大，治疗90d时mRS评分0～2的百分比较对照组更高，表明二药联用更有益于改善神经功能缺损症状及恢复日常生活能力、提高生活质量。韩国一项回顾性研究[29]选择80例AIS患者，并根据病情程度分为轻度卒中患者、中度卒中患者和重度卒中患者。所有患者在使用抗血小板药物阿司匹林的基础上应用阿加曲班静脉注射7d并在入院2周内出院后，于门诊随访。该研究记录了所有患者在入院时、出院时和3个月后的NIHSS评分。本研究中，研究者将良好结果定义为以入院初始基线为标准，NIHSS评分下降≥4分。结果显示，出院时44例轻度卒中患者中80%取得良好的结果，86%的中度卒中患者和50%的重度卒中患者也获得良好的结果；3个月后随访时，大部分患者NIHSS评分较入院时显著降低，获得良好的预后。以上分析结果表明，二者联用对改善急性期脑卒中患者的神经功能缺损是有效的。

3 二者联用有效性高，疗效确切

二者联用在防治多种分型的急性脑卒中方面均有满意疗效。

3.1 大动脉粥样硬化型

302例大动脉粥样硬化型脑卒中患者[30]，住院期间被随机分配为2组，即使用阿加曲班联合应用阿司匹林组和单用阿司匹林组，疗程7d。2组患者入院时初始NIHSS评分相似，但治疗结束后，与对照组相比，加用阿加曲班组在24h和7d的再闭塞发生率显著降低（2.5%vs6.0%，P=0.018；4.2%vs8.2%，P=0.020），提示阿加曲班联合阿司匹林在此型患者的治疗中可能疗效更好，表明两者联用有效性高，疗效确切。近年来，日本开展了一项关于阿加曲班对大动脉粥样硬化性AIS患者疗效观察的研究[31]，发现使用阿加曲班利于改善患者日常生活能力，促进神经功能恢复，与上述文献结论一致。

3.2 心源性栓塞型

日本一项回顾性分析研究[32]选取3113例心脏栓塞性缺血性脑卒中患者，评估阿加曲班治疗心源性卒中的疗效。通过多变量回归分析发现，基于相同的常规抗血小板治疗时，相较于对照组，使用阿加曲班的治疗组可显著促进脑血流恢复，提示阿加曲班可能对心源性卒中有效。左心室辅助装置可提高心脏衰竭患者的存活率，但有数据[33]显示，在接受设备支持的第1年，多达70%的患者出现了血栓形成的严重并发症。以往心脏血栓形成使用肝素进行静脉内治疗，然而，据报道[34]接受该药治疗的患者病死率为50%。因此，迫切需要为心脏血栓形成的患者提供抗凝管理的新策略。德国的一项研究[35]分析了26例接受阿加曲班治疗的心脏血栓形成患者，结果发现，13例（50%）患者在阿加曲班治疗后显示血栓消退；26例患者中8例（30.8%）出院90d后未发生血栓事件，提示阿加曲班对治疗心脏血栓形成的患者有一定疗效。

3.3 小动脉堵塞型

78例诊断为穿支动脉病变型的AIS患者[36]，常规组给予阿司匹林联合其他药物治疗，研究组予以阿加曲班联合阿司匹林治疗，发现2组治疗后的NIHSS评分均较治疗前明显降低，但研究组所需时间更短且下降幅度更大。常规组在治疗14d后评分及症状才明显改善，而研究组仅用7d。不仅如此，该研究还发现研究组3个月后mRS评分0～1分所占比例明显增高，总体有效率优于常规组，提示阿司匹林联合阿加曲班对穿支动脉堵塞型卒中患者改善病情较为有效。此外，有研究[37]报道阿加曲班在治疗短暂性脑缺血发作（TIA）患者中也可取得一定疗效，341例TIA患者在发病后48h内接受抗血小板阿司匹林联合阿加曲班治疗，并记录所有患者治疗前后的NIHSS评分及mRS评分。结果表明，大部分患者在治疗后评分较入院时均有不同程度的下降，提示阿司匹林联合阿加曲班可促进TIA患者脑血流恢复，改善侧支循环，对治疗TIA患者可能有较好疗效。

4 二者联用安全性高

研究[38]报道，传统抗凝药物肝素会诱导血小板减少症（HIT）的发生，这种药物不良反应可使患者发生血栓栓塞的风险显著增加。新型抗凝药物阿加曲班可直接抑制血块中的凝血酶，通过游离和结合的凝血酶相互作用，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和蛋白C的激活，进而抑制微血栓形成，改善脑部微循环，出血倾向较低、起效较快、安全性较好[39]。临床指南表明，该药对AIS患者较为安全，不会增加出血事件[40]。ZHOU等[41]根据治疗药物将急性缺血性脑卒中患者随机分为35例阿加曲班联合抗血小板组和467例双抗组，主要观察早期神经系统恶化的比例，比较治疗前后2组的所有结局。急性期治疗结束后，在2组患者中均未发现有症状的颅内外出血，结果表明，阿司匹林联合阿加曲班可以安全地用于急性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者。北美一项关于AIS患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[42]纳入171例AIS患者，一组患者接受连续静脉注射阿加曲班和服用阿司匹林抗血小板聚集治疗，另一组患者服用安慰剂。该研究主要通过观察2组患者30d内有无出现症状性颅内外出血，并监测2组患者的活化部分凝血活酶时间（APTT）评估阿加曲班抗凝的安全性。研究发现，治疗后阿加曲班组未发现任何出血事件，APTT较治疗前延长并维持于正常范围。此外，该研究还发现阿加曲班的应用并未对血小板计数产生影响，且由于阿加曲班经肝脏代谢，所以肾功能不全的病人也可正常使用。该研究中治疗组也未发现患者在输注阿加曲班后有恶心、头痛不适。以上结果均支持阿加曲班在AIS患者的治疗中可提供安全抗凝作用的结论。

5 联合用药值得关注的问题

5.1 两药联用的疗效或有争议

阿司匹林与阿加曲班联合应用有一定疗效，但对于两药联用目前也存在相关争议性的报道，如CHEN等[43]选取1485例急性缺血性脑卒中患者，将患者分为阿司匹林组和阿加曲班组联合阿司匹林组，所纳入的患者根据病情被分为轻、中、重度卒中亚组。亚组分析表明，在轻度卒中亚组，阿司匹林组NIHSS评分下降程度较二药联用组更显著，提示在轻型AIS患者中单用阿司匹林较两药联用效果更好。因该结论与大部分既有结论不一致，有待进一步的前瞻性研究证实。

5.2 阿加曲班可能增加颅外出血风险

不可忽视的是，有研究[44-46]报道使用该药时可能会使颅外出血的事件增加。德国的一项回顾性研究纳入43例术后出血患者接受阿加曲班抗凝治疗，发现14%（6/43）的患者在治疗后发生了不同程度的出血事件，提示阿加曲班可能会增加出血风险，应用时应注意监测凝血指标。

5.3 试验人群样本量小、随访周期短、远期疗效有待进一步证实

上述大多数试验对于AIS患者随访不到90d，这可能夸大或低估阿加曲班的影响，其对长期死亡和残疾的疗效尚需进一步研究。此外，目前国内外大多数试验具有样本量小、人群靶向性不强的特点，需进一步进行大规模试验证实两药联用的疗效。