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临床药师参与1例低分子肝素诱导的血小板降低合并肺栓塞患者的药学监护

2022-11-24姚莉赵生俊王丽霞

上海医药 2022年21期
关键词:泵入二聚体抗凝

姚莉 赵生俊 王丽霞

(新疆医科大学附属中医医院 1.药学部;2.呼吸与危重症医学科 乌鲁木齐 830000)

1 病例资料

患者,男,83岁,59 kg。因“反复咳嗽、咳痰、喘息6年余,加重半月”于2021年5月6日入院。患者2013年诊断为慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),出院后长期使用“布地奈德福莫特罗粉吸入剂”,间断吸入“噻托溴铵气雾剂”,症状时有反复。2019年12月因呼吸困难加重住院诊断为肺栓塞,给予依诺肝素抗凝治疗5 d,利伐沙班片15 mg q12h治疗16 d,利伐沙班片20 mg qd维持治疗共3个月后自行停药。2020年5月因呼吸困难症状再次加重复又住院,肺动脉CTA检查提示“肺栓塞”。再次予以依诺肝素钠抗凝治疗5 d,出院后规律口服利伐沙班片3个月,至2020年8月自行停药。此次患者半月前因感冒后再次出现气喘、咳嗽、咳痰,自感胸闷、气憋,尤以活动后显著,无发热。

入院体格检查:体温36 ℃,脉搏85次/min,呼吸20次/min,血压136/66 mmHg。双肺未闻及干湿性啰音,双下肢轻度水肿。

辅助检查:

血常规:白细胞计数(WBC)6.1×109/L,血红蛋白(Hb)83.00 g/L,红细胞计数(RBC)1.81×109/L,红细胞比容0.24 L/L,平均红细胞血红蛋白量45.9 pg,血小板计数(PLT)108×109/L,中性粒细胞数(N)3.17×109/L,其余基本无异常;

维生素B12<36.9 pmol/L,铁蛋白245.4 ng/mL,叶酸21.81 nmol/L;

肾功能:尿素氮5.3 mmol/L,肌酐50 μmol/L,其余基本无异常;

肝功能:丙氨酸氨基转移酶32.3 U/L,天冬氨酸氨基转移酶39.9 U/L,其余基本无异常;

凝血功能:D-二聚体1.09 μg/mL,抗凝血酶Ⅲ66.80%,其余基本无异常;

动脉血气分析(未吸氧):pH 7.45,PaCO228.60 mmHg,PaO259.50 mmHg,SaO290.70% ;

抗β2糖蛋白1抗体8.15 RU/mL,抗心磷脂抗体阴性(-);

肺动脉CTA:右肺动脉干及右肺中叶、下叶肺动脉栓塞,与2020-05-10比较右肺栓塞未见明显变化;双侧胸腔新增积液;

心脏彩超:肺动脉收缩压约80 mmHg。

入院诊断:慢性肺血栓栓塞症、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、维生素B12缺乏的巨幼细胞性贫血。

入院后,由于患者高龄,家属拒绝行肺动脉血栓内膜剥脱术根治肺动脉栓塞(pulmonic embolism,PE)。入院完善相关检查后,第2天予低分子肝素钙注射液0.6 mL q12h ih抗凝治疗,螺内酯、呋塞米片利尿。第5天查Hb 82 g/L,PLT 70×109/L。查房时患者诉感胸闷、气喘、气憋症状持续。第7天复查Hb 76 g/L,PLT 64×109/L。指尖血氧饱和度83%,排除其他因素,考虑肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)可能,停用低分子肝素钙,换为比伐芦定[0.15 mg/(kg·h)]泵入。比伐卢定治疗当日查 Hb 75 g/L,PLT 56×109/L。持续泵入比伐芦定2 h后监测活化部分凝血酶原时间(APTT)52.2 s,患者基础APTT值为29.8 s。比伐卢定治疗48 h,动态监测APTT波动于52.2~60.3 s,患者诉呼吸困难症状明显改善。第9天查Hb 83 g/L,PLT 50×109/L,APTT 31.9 s,D-二聚体 0.63 μg/mL,停止泵入比伐芦定,过渡为磺达肝癸钠5 mg qd ih。第10天 Hb 90 g/L,PLT 53×109/L,D-二 聚 体 0.82 μg/mL。第 11天Hb 76 g/L,PLT 47×109/L,第 12天Hb 82 g/L,PLT 60×109/L,D-二聚体 0.45 μg/mL。第 14 天查 Hb 84 g/L,PLT 78×109/L,D-二聚体 0.52 μg/mL。加用贫血药物对症处理。第17天后继续持续动态监测PLT逐渐恢复正常,Hb波动于80 g/L范围。第23天出院,查PLT 345×109/L,D-二聚体0.44 μg/mL。出院后继续使用磺达肝癸钠抗凝,维生素B12、叶酸片纠正贫血。出院期间患者可户外活动,食欲明显改善。1个月后再次入院,第1天查Hb 116 g/L,PLT 230×109/L,氧分压78.00 mmHg,D-二聚体0.22 μg/mL。第2天开始磺达肝癸钠重叠华法林3 mg qd po抗凝治疗,第4~5天国际标准化比值(international normalized ratio,INR)达标,过渡为单用华法林口服抗凝出院。

2 分析与讨论

2.1 PLT下降的原因

患者出入院初期PLT降低考虑与急性感染相关,入院后PLT进行性下降倾向HIT为主要原因。患者因肺血栓栓塞症曾长期间断使用抗凝药物,PLT稳定。入院前感染后呼吸困难加重,PLT较基础值降低至106×109/L,考虑可能与患者感染后血栓负荷加重有关。国外Varol等[1]研究发现急性肺栓塞患者伴有PLT减少,认为血栓的形成需要消耗大量血小板,可使循环中的PLT明显减少。入院后调整为注射低分子肝素钙皮下注射(商品名:万脉舒)抗凝后发生血小板进行性降低,考虑PLT下降可能原因为低分子肝素所致HIT。HIT发生为危险因素包括肝素的分子量大小、使用的疗程、性别、病种等[2]。肝素的分子量越大,发生HIT的风险越高。低分子肝素的分子量为4 000~5 000 U,肝素类药物使用后4~10 d发生HIT的风险最高。该患者HIT的发生时间为第6天。根据HIT诊断的4Ts分系统[3],患者应用低分子肝素后PLT进行性降低,使用6 d后PLT降至46×109/L,下降超过基线值50%,4Ts评分为6分,高度怀疑HIT可能。由于本院检验条件有限,未进行HIT的血小板因子4(platelet factor 4,PF4)抗体检测。

2.2 HIT初始治疗阶段的抗凝治疗及药学监护

HIT者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素,并接受非肝素类抗凝药物治疗,特别是Ⅱ型HIT或存在继发血栓风险的患者。血小板激活是Ⅱ型HIT的主要发病机制,肝素和PF4复合形成HPF4抗体,触发免疫反应,产生免疫球蛋白(通常为IgG)直接与HPF4作用,启动信号传导和细胞活化,激活及聚集血小板,引起患者血栓及出血双重风险[4-5]。入院后患者呼吸困难症状的持续加重、D-二聚体升高,CT肺动脉成像(computer tomography pulmonary angiography,CTPA)提示肺动脉充盈缺损程度评分增加,综合评估血栓负荷加重,同时伴有HIT,治疗上应停用肝素,禁止输注血小板。共识推荐直接采用凝血酶抑制剂(比伐芦定、阿加曲班)、Ⅹa因子抑制剂(磺达肝素钠)、新型口服抗凝药(利伐沙班)三类药物作为HIT的初始治疗。考虑患者的血栓高负荷状态,需要快速启动抗凝治疗,首选胃肠外抗凝途径(表1);其次从药物的可及性及抗凝药物起效时间,药师建议先选择比伐芦定替代抗凝治疗。比伐芦定为直接凝血酶抑制剂,直接灭活因子Ⅱa及与纤维蛋白血栓结合的Ⅱa活性,作用不依赖抗凝血酶,不存在与肝素抗体的交叉反应,静脉注射后立即产生抗凝作用,停药后APTT在1~4 h内恢复到正常,治疗目标是维持APTT水平于基线的1.5~2.5倍。待急性期过后过渡为无需监测APTT的磺达肝癸钠,医师采纳。

表1 非肝素类(胃肠外)抗凝药物的特点

2017年HIT中国专家共识[6]推荐非PCI患者不建议静脉注射负荷量的比伐卢定,初始维持剂量为0.15 mg/(kg·h),维持目标APTT水平于基线的1.5~2.5倍,每4 h监测APTT。该患者体质量59 kg,比伐卢定250 mg用50 mL生理盐水(NS)稀释,初始泵入速度可设定1.5 mL/h,逐渐调整泵入速度至APTT达标,患者APTT基础值为29.8 s,比伐芦定泵入2 h后APTT为52 s达标,维持2.5 mL/h的速度持续泵入。

第9天患者诉呼吸顺畅,无明显的呼吸困难,复查PLT没有下降趋势,D-二聚体0.63 μg/mL,无出血不良反应,使用比伐卢定泵入治疗36 h后,更换为不需要检查APTT的磺达肝癸钠继续抗凝治疗。磺达肝癸钠仅含有与抗凝血酶结合的戊糖结构,不具抗原性,理论上无诱发HIT抗体的风险。从PK/PD分析,比伐卢定的消除半衰期是30 min,在泵入结束后30~60 min即可皮下注射第一剂的磺达肝癸钠。按照共识推荐体质量<50 kg,建议给予5 mg qd;50~100 kg,7.5 mg qd。该患者体质量59 kg,评估患者存在年龄>75岁、贫血两项危险因素,有高出血风险。药师建议停用比伐卢定1 h后启用磺达肝癸钠,从5 mg逐渐加量至7.5 mg,但医生考虑出血风险,调整剂量为5 mg qd 抗凝,复查患者PLT逐渐恢复中。

2.3 HIT维持治疗阶段的抗凝治疗及药物监护

对于慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者,抗凝治疗的目的是防止静脉血栓栓塞复发和肺动脉原位血栓形成,推荐长期抗凝治疗。共识推荐HIT维持治疗阶段,当PLT恢复至150×109/L以上可由胃肠外抗凝治疗过渡为华法林或者利伐沙班。考虑患者既往服用利伐沙班症状疗效欠佳,不建议再次启用。第20天患者PLT恢复至230×109/L,评估病情稳定,适用华法林口服抗凝治疗,出院后须长期随诊。

3 体会

替代抗凝治疗为HIT的治疗重点,ASH指南推荐5种非肝素抗凝药物,临床药师从对HPF4及其抗体的作用、半衰期、代谢途径、监测指标、是否与肝素抗体存在交叉反应、出血反应的发生率等方面,比较不同抗凝药物的药动学及药效学,并根据药品供应情况,推荐比伐芦定初始替代抗凝药品。结合该患者的实际状况,制定个体化给药方案。经过近4周的治疗,患者血小板恢复至基础值,贫血纠正,最后调整为华法林口服维持抗凝治疗。

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