司小北 ，石岩岩，丁士刚

(1. 北京大学第三医院 a.消化科; b. 临床流行病学研究中心, 北京 100191; 2. 北京积水潭医院 消化内科, 北京 100035)

解痉多肽表达化生(spasmolytic polypeptide expressing metaplasia, SPEM)最早由Schmidt等[1]提出，目前已被公认为与肠化生(intestinal metaplasia，IM)并列的胃黏膜化生型病变。人类SPEM发生于胃体部，其构成细胞在形态学上与深部幽门腺体或十二指肠Brunner腺细胞相似[2]，并可特征性表达GSII凝集素结合MUC6蛋白[3]、CD44v9蛋白[4]、 凝聚素蛋白[3]及三叶因子2蛋白[3]等。在幽门螺杆菌(H.pylori)感染等刺激因素作用下，胃黏膜组织可诱导黏膜组织炎症反应应答，继而发生以壁细胞缺损为主要特征的泌酸腺体萎缩，最终在上述病理反应基础上发生SPEM[5-6]。近年来，SPEM被认为是可能的胃黏膜组织癌前病变之一，因此获得了学术界广泛的关注。

1 SPEM的发生机制

关于SPEM组织细胞的来源是SPEM发生机制中一个争议性的话题。其中，主要包括两种假说，即“产酶主细胞来源假说”和“增殖性干细胞来源假说”。 2010年，Nam等[7]分别采用DMP-777、L-635及H.felis感染成功诱导构建Mist1CreER/+/Rosa26RLacZ小鼠SPEM模型，细胞谱系示踪技术分析结果显示SPEM细胞由主细胞分化而来，作者推测SPEM的发生可能与壁细胞缺失诱发局部胃黏膜组织细胞分化转录物改变和重新增殖有关。2018年，Radyk等[8]的研究从另一个角度为“主细胞来源学说”提供了证据。该研究通过在对实验小鼠注射5-氟尿嘧啶阻断胃细胞增殖的同时加用他莫昔芬诱导SPEM，经上述处理小鼠胃黏膜组织在非增殖状态下依然发生了SPEM，因此推测这一过程与具有增殖特性的干细胞无关。与此同时，该研究还在10例胃癌患者术后标本中检出SPEM。免疫荧光染色结果发现，胃黏膜组织产酶主细胞仅在腺体基底发生SPEM细胞化生，而干细胞增殖区域则未见这一化生现象。相反，Hayakawa等[9]则撰文支持“增殖性干细胞来源假说”，并针对“主细胞来源假说”提出了反对意见。首先，SPEM组织具有稳定性，具有这一特性的组织往往由具备自我更新功能的干细胞增殖维持。其次，以往研究以Mist1示踪主细胞作为主要研究对象[7, 10]，但Mist1在干/祖细胞中同样表达，这一理论弱化了上述证据的论证强度。第三，DMP-777诱导构建SPEM模型的过程中Mist1示踪主细胞的数量减少，这一现象甚至早于壁细胞缺失的发生[11]，这一现象与“SPEM发生于壁细胞缺失的基础之上”的学说相左。与之类似的是，2020年，Hata等[12]通过GPR30蛋白(雌激素受体的G蛋白偶联形式)标记主细胞，观察其在小鼠SPEM发生过程中的数量变化。结果显示，经过H.pylori感染或大剂量他莫昔芬/DMP-777刺激下，小鼠胃黏膜组织主细胞逐渐减少直至消失。作者认为，这一现象再次否定了 “主细胞来源假说”。

除上述关于SPEM组织细胞起源的讨论之外，SPEM发生、进展的分子生物学机制是该领域另一个热点话题。2017年，Petersen等[13]在动物模型详细阐述了SPEM的发生机制。首先，壁细胞缺失作为组织损伤表现，可刺激上皮细胞释放IL-33，随后IL-33可通过信号途径上调IL-13的表达。IL-13一方面可直接驱动SPEM的发生，另一方面可同时诱导巨细胞浸润和极化，极化的巨噬细胞可诱导SPEM进展，并进一步分泌IL-33重复上述过程。也正因如此，推测炎症反应可能是小鼠SPEM进展的必要条件。Choi等[14]的研究则显示，小鼠胃黏膜主细胞表达激活Kras基因同样可以导致SPEM的发生，由于这一过程还可诱导巨噬细胞在胃黏膜组织中浸润，进而可能进一步导致SPEM进展以及IM的发生。然而，由于上述结论均来自于DMP-777、 L635、他莫昔芬等药物诱导产生的小鼠SPEM模型，因此H.pylori感染所致SPEM的发生机制尚待进一步研究。

2 H.pylori感染与SPEM

H.pylori感染是SPEM发生、发展的重要原因[6]。2016年，Shimizu等[15]报道了H.pylori感染蒙古沙土鼠模型中SPEM发生发展过程及其形态学改变。该研究显示，H.pylori感染6周后即可在胃黏膜组织腺管基底部发现表达GSII的SPEM腺体。在此之后，随着H.pylori感染时程的延长，SPEM腺体出现了异形改变，包括腺体分支改变、腺体扩张改变和浸润性腺体改变。上述异形改变均属于进展型SPEM表现。

H.pylori感染导致SPEM的发生、发展过程受宿主、感染源等多方面因素的影响和调控。以往多项研究对此过程中的影响因素进行了探究。组织蛋白X/Z(cathepsin X/Z，Ctsz)是表达于小鼠胃黏膜组织的一种保护蛋白。当H.pylori感染发生后，H.pylori可激活ERK1/2和JNK/p38途径以分别诱导巨噬细胞和上皮细胞中Ctsz的过表达[16]，进而发挥其针对巨噬细胞、树突状细胞、T细胞黏附、吞噬过程的调控作用[17]。近期研究发现，Ctsz敲除小鼠发生H.pylori感染胃黏膜组织异型增生发展迅速，SPEM的发生显著高于普通小鼠。这一结果为Ctsz在SPEM发生发展中可能发挥保护作用这一假说提供了证据[18]。除Ctsz外，跨膜紧密连接蛋白CLDN18可能是另一种SPEM保护蛋白。Hagen等[19]研究显示，CLDN18缺乏的小鼠在感染H.pylori7周内即可发生SPEM，且SPEM细胞增殖活跃，20～30周时上皮内瘤变突出显现，2年时即已发现局灶性异常增生的息肉样肿瘤。

除上述宿主因素外，H.pylori毒力因子亦可能对SPEM的发生发展造成影响。Winter等[20]依据H.pyloriVacA毒力因子等位基因变异体基因的表达差异(包括信号区域s1/s2、介导区域i1/i2和中间区域m1/m2)。其中，表达VacAi1等位基因的SS1s1i1株可明显导致小鼠SPEM的发生，相比之下表达VacAi2等位基因的SS1s1i2株则几乎不发生SPEM和IM。

此外，Sáenz等[21]研究构建他莫昔芬诱导SPEM的小鼠模型后予以灌胃接种H.pylori，结果显示，SPEM腺体中H.pylori黏附蛋白SabA和sLex的分布明显增加，最终导致胃体部H.pylori在SPEM腺体中定植深度显著增加。这一结果提示H.pylori感染与SPEM发生发展可能互相促进，进而形成不断胃黏膜疾病进展的恶性循环。

3 SPEM病变进展与转归

SPEM病变的进展与转归同样是一个具有争议的话题，只有明确这一问题的答案才能正确定义SPEM病变性质进而制定与之匹配的临床防治策略。从基础研究的角度，由于SPEM在黏膜损伤(特别是他莫昔芬等药物诱导急性损伤)早期即可发生，因此可能仅是胃黏膜受损、壁细胞缺失以后出现的黏膜应答反应[3, 6]。然而，一系列研究证实，在H.pylori感染状态下，SPEM可在慢性炎症反应刺激下进一步向IM进展[3, 6]。这一现象使得SPEM病变组织发生癌变的风险增加，同时也成为SPEM被归入癌前病变范畴的重要依据之一。不仅如此，早在2003年，一项来自冰岛的回顾性队列研究就曾回顾性分析了SPEM与胃癌病灶的相关性[22]。该研究回顾性分析了早期胃癌患者术前胃黏膜组织活检标本以及胃癌切除标本，结果显示，在术前胃黏膜组织活检标本中，SPEM检出率为82%，显著高于IM的检出率(37%)，而术中胃癌病灶周边区域SPEM检出率更高达100%。尽管上述结果仅仅提供了SPEM与胃癌相关的间接证据，但作者认为SPEM与早期胃癌的发生具有显著相关性。

与之相反的是，Graham等[23]发表评述提出了不同观点，即SPEM并非癌前病变。其理由在于，一方面，以往关于SPEM进展至胃癌的研究结果并不一致，且多数为动物实验研究，鲜见基于人胃黏膜SPEM的临床证据；另一方面，与H.pylori感染所致SPEM和(或)IM相比，自身免疫性胃炎同样可导致SPEM和(或)IM的发生，而后者则罕有进展至胃癌的报道。此外，还有研究显示，H.pylori感染根除治疗后SPEM也会随着炎症反应的消退而相应减少[24]。SPEM这一可逆现象在突出了H.pylori根除治疗重要性的同时，也在动摇其在胃癌防治过程中作为“癌前病变”的地位。

4 SPEM的标志物与临床诊断

由于人胃黏膜早期SPEM组织细胞通常发生于腺管深部，单纯依靠内镜表现难以有效对SPEM病变进行识别、诊断，因此探索敏感度、特异度更高且更为简便的检测方法是后续临床干预的基础。早在2013年，Tsai等[25]曾提出胃体为主型胃炎指数(corpus-predominant gastritis index, CGI)以期作为SPEM早期诊断的标志物。该指数以胃炎新悉尼系统为基础，满足下列条件之一，即被判定为CGI阳性：①胃底部急性炎症评分和慢性炎症评分的加和大于或等于胃窦，但上述所涉评分结果均不能为“1”；②胃体部急性炎症评分和慢性炎症评分的加和大于胃窦部。后续的临床研究结果显示，CGI阳性的患者SPEM的发生率显著高于CGI阴性患者，提示CGI与SPEM存在相关性，且可作为胃癌前病变早期诊断的标志物[26]。在上述研究基础上，2016年，Kuo等[27]进一步探究了血清TFF2水平对SPEM的诊断预测价值。该研究共纳入119名合并H.pylori感染的胃癌患者一级亲属，采用免疫组化标记TFF2的方法作为SPEM诊断金标准。结果显示，入组患者中，已发生胃癌的患者血清TFF2水平对SPEM及IM无诊断预测价值；对于非胃癌患者，CGI阳性患者血清TFF2水平与SPEM的发生及严重程度呈正相关，提示CGI阳性患者血清TFF2水平对SPEM具有较好的诊断预测价值；CGI阴性患者血清TFF2水平与SPEM的发生、发展无明显相关性，但血清TFF2水平与H.pylori感染相关胃黏膜炎症严重程度呈正相关。随着胃粘膜炎症加重，H.pylori感染后期发生SPEM的可能性会随之增加。但CGI阴性患者人群TFF2水平对SPEM的预测作用尚需进一步验证。2019年，Kuo等[24]研究还发现SPEM患者胃黏膜组织miR-21, 155和223的表达水平显著高于非SPEM患者，且其表达水平可在H.pylori根除后随之下降，提示上述miRNA分子可能具有诊断价值。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是另外一种可能作为SPEM标志物的蛋白分子。以往研究显示，该蛋白分子表达于壁细胞，并可能与胃底腺液体分泌有关[28]，由此推测AQP4能够反映壁细胞受损、分化作用。2014年，Fukuhara等[29]研究发现，应用胃黏膜组织H2受体敲除小鼠构建H.pylori感染模型，结果显示其SPEM发生较对照组C57BL/6J小鼠更加明显，且胃黏膜组织AQP4和H+/K+ATP酶mRNA表达量比值亦明显下降。该结果证实了AQP4可反映壁细胞缺失以及SPEM发生的严重程度，并可作为潜在的SPEM标志物分子。此外，Weis等[30]还对SPEM相关蛋白进行筛选，结果显示凝聚素在SPEM组织中表达。这一结果在SPEM患者胃黏膜组织同样得到了验证，由此证实了凝聚素对于SPEM 的诊断价值。

5 展望

近年来，SPEM引起了学术界越来越多的关注。然而，相比于同属化生性病变的IM，目前对于SPEM的认识还远远不足。从SPEM的来源、发生机制，再到其进展和转归，林林总总的问题都还有待去进一步研究。更为重要的是，由于SPEM临床表现相对隐匿，诊断的困难成为了临床研究的限制因素，而目前尚未见关于SPEM临床治疗的研究报告。相信随着研究的深入，该领域的进步可能同样是人类提高H.pylori感染相关胃黏膜疾病临床诊治能力的里程碑。