杨 宏， 李皓静， 罗丹阳， 何 敏， 陈速研， 王相成， 杨 昊

(1.内蒙古自治区人民医院肿瘤内科，内蒙古自治区呼和浩特市010017；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市010050；3.内蒙古自治区肿瘤医院，内蒙古自治区呼和浩特市010020)

自2011年起，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)带来了肿瘤治疗的新革命，目前，该治疗方法已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)、肾细胞癌或头颈鳞状细胞癌等多瘤种的治疗，尤其在NSCLC领域，ICIs明显改变了其治疗格局，屡屡刷新患者的生存时间纪录[1]。但是，并非所有患者都能从ICIs获益，一小部分患者经ICIs治疗后病情反而加速恶化，即肿瘤出现超进展(hyperprogressive disease，HPD)[2]。HPD并不是免疫治疗所特有的，在传统化疗和靶向治疗中也会出现，但在免疫治疗中，HPD的发生率会增加，患者总生存期明显缩短，提示HPD一旦发生会严重影响患者预后[3-5]。HPD既是免疫治疗的挑战也是机遇，鉴于目前对于HPD认识非常有限，因此迫切需要对HPD进行深入探索。本文拟从HPD的定义及评价标准、风险预警(临床、分子)、鉴别诊断以及临床预案的建立等做一综述，为进一步开展HPD相关研究和实现临床治疗前合理预测分层及指导个体化免疫治疗提供参考依据。

1 HPD的定义、评价标准及争议

1.1 定义及评价标准

迄今为止，HPD尚无广泛认可的定义和统一的判定标准。不同研究的样本量不同、判定标准各异，所报道的HPD发生率(7%～29%)也差异较大，目前主流观点认为HPD的发生率约为10%；不同瘤肿HPD发生率也不相同，黑色素瘤发生率约为9%，非小细胞肺癌为8%～21%，胃癌约为11%，头颈鳞癌约为29%[6-8]。回顾分析发现，HPD至少有4种不同的定义:①Champiat等[9]采用实体瘤疗效评价标准即按照肿瘤生长率(tumor growth rate，TGR)明显增快，治疗后比治疗前≥2倍定义HPD；②Russo等[10]采用治疗后首次评估时TGR较治疗前增加≥50%定义HPD；③Saada-bouzid等[11]选择肿瘤生长动力学(tumor growth kinetic，TGK)(类似TGR)作为评价HPD指标，且治疗后TGK与治疗前TGK比值≥2定义为HPD；④Singavi等[12]使用治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)，即将治疗后影像评价肿瘤负荷增加>50%，TTF<2月，TGR≥2倍定义为HPD。

以上研究均提示HPD发生时间在2个月内。不同研究对HPD的定义不同，这些评估方法都是基于RECIST标准，而且纳入的全是基线可测量的靶病灶进行的评估，有可能忽视了以新发病灶形式出现的肿瘤快速进展。所以改良的ICIs评价标准需要将新发可测量病灶纳入评估，以使评估标准更加客观准确[13-14]。因此对HPD建立统一定义及评估标准非常重要。

1.2 争议

关于HPD的临床研究多为回顾性研究，因此针对HPD仍充满争议。主要争议包括：①大多数研究在ICIs治疗前没有TGR的基线数据，因此尚无法证实HPD是ICIs治疗后导致肿瘤特异性加速生长还是肿瘤本身自然快速发展。Champiat等[9]研究发现的确有患者在ICIs治疗后出现TGR加快；但也有专家认为肿瘤快速进展也可以发生在多种内科治疗后，比如化疗或靶向药物，因此对HPD是否为ICIs治疗后发生的观点存在争议[15]。②临床试验不同的入选和排除标准也可能带来结果的偏倚[7]，例如临床试验中免疫治疗组如果患者条件较差、转移灶偏多，往往治疗效果更差。然而当前HPD的4种判定标准都不包括转移灶[9]，因此转移灶数目作为肿瘤负荷重要的判定标准，到底是否影响HPD发生急需强有力验证。③一些临床试验例如免疫治疗组与化疗组初始3～6个月出现总生存期和PFS曲线交叉现象，有专家认为这与一部分患者发生HPD有关，但是也有专家认为是因为免疫治疗延迟反应，而化疗起效更快所致[16-18]。

2 现有疗效评价标准的不足和优化

在免疫治疗疗效评估上，张利旺等[19]指出，疗效评估体系是工具，不应成为临床应用之羁绊，应该以人为本，结合药物的相关反应和个人的反应进行综合评估。免疫治疗的疗效评估应该包括4大方面：①临床评估，包括症状、体征、疼痛、体力状态评分等；②影像学评估，这需要关注相关的评估标准，如RECIST、iRECIST标准，同时也要注意超进展和假性进展；③血清学评估，随着基因检测水平的推进，更多的临床医生认识到应该进行包括ctDNA检测、MCR(分子ctDNA反应)评估等动态检测；④病理学评估，例如早期患者接受新辅助治疗的评估指标——主要病理学缓解率等。

总之，疗效评估的主要目的是让真正获益的患者不失去治疗的机会，对出现HPD患者应尽早停止ICIs治疗，更换治疗方法。

延敏博等[20]介绍，PD-L1>50%、TMB-H、MSI-H/dMMR，以及DDR通路突变等生物标记指标可以帮助筛选优势人群。但20%～40%肿瘤患者对免疫单药原发耐药，因此不仅要关注免疫正向标志物还要关注免疫负向基因，如MDM2/4、EGFR、DNMT3A、染色体11q13基因、PTEN等。耐药不仅与癌细胞本身有关，免疫微环境也同样重要，二者密不可分息息相关，由于肿瘤免疫微环境极为复杂所以单一指标根本无法评估。未来肿瘤免疫微环境中可以研究的指标很多，特别是需要开展DNA+RNA+TIME的多重检测来对免疫微环境溯源。

综上，在免疫疗效评估方面，目前仍是以影像评估为主，但影像评估与病理结果往往有冲突之处，影像显示的病灶增大究竟是肿瘤细胞增加还是免疫治疗导致的淋巴细胞浸润，光靠影像学无法区分，此时病理评估非常重要。

3 HPD与假性进展的鉴别

假性进展是另一种特殊免疫应答反应，需要与HPD鉴别，该现象在伊匹单抗治疗中首次被发现[21]。假性进展表现为免疫治疗后肿瘤体积先增大后缩小或者新病灶先有后无现象。目前公认假性进展的机制为淋巴细胞大量浸润导致[22]。有研究提示假性进展病灶病理发现CD8+T淋巴细胞大量浸润同时伴有水肿和坏死[23]，假性进展发生率大约10%左右，Hodi等[24]报道假性进展发生率为7.3%。

有效鉴别HPD和假性进展可避免在ICIs过程中太早或太晚中断治疗而影响疗效,然而目前对如何精准区分二者仍然手段匮乏。假性进展可以发生在免疫治疗后的1周或数月，目前在免疫治疗开始后的4～8周需要CT扫描及早发现假性进展。目前常用的iRECIST评价标准其实是为假性进展制定的，但是对HPD而言可能会造成误判及延迟断药。PET-CT作为疗效评价工具，用于鉴别假性进展也有争议，有研究提出假性进展造成局部代谢增加，可能会干扰PET-CT对假性进展的鉴别[25]。文献[26]研究提出，在肿瘤增大部位进行二次活检或者局部纵向成像监测有助于鉴别假性进展和HPD。KANG等[27]发现，存在胸膜或心包转移的NSCLC患者ICIs治疗后预后差，提出治疗前后进行体液分析有助于鉴别假性进展。也有研究认为血清IL-8水平是反映肿瘤内部细胞组成变化的更好指标[28]。

总之，机体免疫是一个纷繁复杂的网络，想要精准鉴别假性进展与HPD，需要对不同的细胞群落和因子进行多时段全面和动态定性、定量分析。

3.1 临床预警因素

3.1.1 年龄 Champiat等[8]发现，接受ICIs患者中，年龄≥65岁与HPD呈正相关，高龄老人往往免疫第二信号不平衡，负向调节大于正向调节，因此发生HPD几率增高。

3.1.2 性别 Kanjanapan等[7]研究发现HPD更好发于女性。有学者认为该现象可能由于男性患者吸烟比例更高，而且从事室外工作多，紫外线暴露多，这些因素促使男性一旦患肿瘤往往免疫原性和突变负荷会更高，热肿瘤居多，相反女性患者发生肿瘤更多是源于适应性免疫逃逸，以冷肿瘤为主。

3.1.3 PS体能评分 Gandara等[29]发现，接受免疫治疗患者中PS差、转移灶多(≥3个)者更容易发生HPD，推测其可能为HPD预测因子。另外，Sasaki等[30]也证实，晚期胃癌患者中基线PS评分差、大肿块和伴肝转移时在接受单抗治疗后更容易发生HPD，患者基线PS评分差与免疫耐药之间可能存在关联。

3.1.4 基线转移病灶数 Ferrara等[6]回顾性研究发现，晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂后，相比非HPD患者，基线转移灶≥2个者与HPD发生密切相关。通过以上研究推测，基线转移灶≥2个可能是NSCLC患者免疫治疗后发生HPD的独立预测因子，但其具体机制仍未明确。另有研究表明，HPD的发生可能与肿瘤周围结构特征相关，但该研究样本量太小，其结论仍需大量前瞻性研究进行证实[30]。

3.1.5 ICIs前放疗史 文献[11]研究发现，出现HPD的患者往往有放疗靶区或局部区域复发现象。Ogata等[31]研究发现，放疗后接受欧迪沃的胃癌患者会出现放疗靶区HPD，另有研究指出，HPD只与区域复发有关，而与远处转移无关[6]。这些可能是放疗上调了VEGF和TGF-β，从而导致局部TME变化引起HPD。

3.2 分子预警标志物

目前，公认的免疫疗效标记物不适于HPD鉴别。二代基因测序(next-generation sequencing,NGS)在HPD预警中显示出初步价值。有研究者采用NGS检测血浆中的游离DNA，从而发现一些基因扩增或基因突变，借此预测患者免疫治疗后应答反应及超进展[32]。除了MDM2/MDM4扩增、EGFR突变/EML4-ALK融合、KRAS、TP53突变等，可能还有多种信号传导通路如IGF-1、ERK/MAPK和PI3K/Akt等参与HPD发生。Singavi等[12]研究对5例HPD患者中的4例进行NGS测序，结果发现，位于11q13的染色体相关基因(CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等)扩增率高达75%，这种高扩增率也可能预测HPD发生。Du等[33]研究表明，G1期抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor 2B，p15INK4)，细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent protein kinases 2，CDK2)和细胞凋亡调节因子(Bcl-2 interacting mediator of cell death，BIM)基因这类与增殖相关的细胞循环组件成分可能与HPD发生相关，外周血中单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)检测发现，HPD与CD4+T细胞爆发式增殖相关。此外，文献[34]认为游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)拷贝数可以更早提示预HPD。

3.3 风险预警和预案策略

HPD仍无统一风险评估标准，急需建立精准风险预警模型。Tunali等[35]建立的模型结合了大量临床、病理、实验室、影像数据，该模型对HPD预测准确率为73.4%，对TTF<2个月预测准确率为82.3%，该研究结果仍需后续验证。有学者强调应对ICIs患者全程监测和评估[36]。具体风险监测和应对预案应先提前向患者沟通HPD风险，充分告知利弊及HPD可能；再优化当前免疫疗效评价体系，iRECIST是基于假性进展来设计的，该标准缺乏TGR的评估，特别是治疗前资料，会导致许多HPD患者延迟停药而无法及时止损[8]。

综上认为，一线ICIs治疗应每2周期评估TGR，二线及后线应该在治疗前及第3周期前评估TGR，一旦发现肿瘤加速生长，应及早中断治疗减少药物暴露，最大程度地降低HPD风险。

4 展 望

在过去的几年中，ICIs治疗在肿瘤领域优势明显，已有多种类型肿瘤患者预后显著改善。然而，越来越多的数据表明，一些患者治疗期间发生了HPD，HPD的定义应该在将来标准化。但是目前关于HPD没有大型前瞻性研究，普遍为小样本回顾性研究。现有免疫疗法疗效有限，相关进展并不理想，大多数研究建议在出现HPD之前或一旦出现HPD，应针对多个免疫和非免疫靶点实施“联合疗法”。此外，免疫治疗出现HPD的原因很多，目前还无法通过单一的治疗方法克服。因此急需统一和优化评价标准、明确发生机制和预警因素来提前预测和干预HPD。动态PBMC和NGS监测可以弥补单纯影像的不足来实时监测治疗反应，HPD分子机制和风险预警仍是未来研究热点。除当前使用的标准外，新的标准应包括：①评估ICI治疗反应的方法；②建议识别和指导合理管理对HPD患者的治疗；③多维研究应进行优化，以集成优化方法在比当前时间更早的时间点评估HPD，从而避免患者接受无效治疗的风险；④进一步调查ICIs在更大队列中的治疗效果，同时需要进行前瞻性研究。