先天性葡萄膜外翻与青光眼

2022-11-24张康玉唐炘李凯刘勇

临床眼科杂志 2022年3期

张康玉唐炘李凯刘勇

早在18世纪即有文献报道葡萄膜外翻[1]，描述为瞳孔周边可见不同程度的色素膜外翻，随着研究的深入，发现外翻的色素膜为增生的虹膜色素上皮。根据病因葡萄膜外翻可分为先天性葡萄膜外翻(congenital ectropion uveae，CEU)和获得性葡萄膜外翻(Acquired ectropion uveae，AEU)两类。先天性葡萄膜外翻为瞳孔缘的虹膜色素上皮过度生长延伸至虹膜基质表面，为胚胎期发育异常所致，出生后即有，因外翻程度的不同，发现病情的时间差异亦较大。获得性葡萄膜外翻多为后天的炎症、缺血、缺氧等因素致虹膜基质表面新生血管增生，纤维血管膜收缩至虹膜色素上皮自瞳孔缘向中周部的虹膜基质表面增生形成[2]。在临床中获得性葡萄膜外翻比较常见。

先天性葡萄膜外翻是1969年Cohman首次命名[3]，因虹膜发育异常导致虹膜色素上皮于基质表面增生，是一种罕见的先天性疾病，多发于男性，单眼多见[4]。目前葡萄膜外翻尚无在普通人群患病率的报道。Iacovino等[5]发现在243例的1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1,NF1)的患者中有3例患有先天性葡萄膜外翻伴发青光眼，亦是在NF1患者中的葡萄膜外翻伴发青光眼的发病率可能约为3/243。先天性葡萄膜外翻伴发青光眼的比例很高，伴有360°范围葡萄膜外翻的患者青光眼发病率约为100%[6，7]。

先天性葡萄膜外翻是指自瞳孔缘至虹膜基质表面出现增殖的虹膜色素上皮，常有前房角结构异常，伴发青光眼，为罕见的临床疾病。在欧美因虹膜颜色较浅，虹膜色素上皮颜色较深，常因发现瞳孔畸形而就诊；而国人因虹膜颜色较深，不宜被发现，常因青光眼导致视力下降就诊；近年越来越多的病例被报道，但临床中仍常见因对此病认识不足而被延误诊治的病例，造成患者视功能不可逆性损伤；现就先天性葡萄膜外翻及伴发青光眼的病因、临床特点、发病机制及治疗进展进行综述，以期有助于葡萄膜外翻及伴发青光眼的诊疗。

一、临床表现

先天性葡萄膜外翻为出生即有体征，多为单眼发病，亦有双眼发病报道[8]，双眼发病患者常伴有全身多种发育异常；青光眼发病年龄多在婴幼儿或学龄期，亦可在青少年，一般不超过30岁。

1.瞳孔：因外翻的虹膜色素颜色较深，常常显示瞳孔形态异常，外翻范围可为几度到360°不等，呈现花瓣状、地图状等外观，部分外翻以颞侧多见，外翻程度固定，不随时间进展。瞳孔多居中、正常大小、直接和间接对光反射正常，亦有报道有相对性传导阻滞[7，9]，当视神经明显萎缩可出现瞳孔散大，对光反射减弱或消失。

2.虹膜：虹膜表面平坦、光滑，基质上方可见深棕色虹膜色素上皮增生，周边虹膜萎缩色泽变淡。可伴有虹膜色素斑沉着[10]，呈现梅花斑点样外观，因斑点多为棕色，亦有专家认为，此斑点可能为虹膜残留色素；当合并有Rieger综合征时可呈现虹膜孔洞。

3.前房：前房深度一般正常，当虹膜根部前移较明显时可有周边前房变浅，无房闪等炎症表现。

4.前房角：先天性葡萄膜外翻多伴发青光眼，前房角检查多可见虹膜根部附着点前移、粘连并遮盖巩膜突或小梁网，甚至可达Schwallbe线，至房角关闭[11]。亦有报道发现前房角为开角[9]。而Wang等[12]曾追踪报道一例先天性葡萄膜外翻患者的前房角可随着青光眼的发展而变化，早期房角开放，随青光眼发展房角狭窄，最终关闭，眼压进行性升高。

5.晶状体：先天性葡萄膜外翻患者伴发先天性白内障的患病率约10%，因悬韧带发育异常亦常伴有晶状体不全脱位[11]。

6.视神经：单纯先天性葡萄膜外翻的患者视神经发育多为正常，当伴青光眼时可出现视神经纤维层变薄、缺损等青光眼视神经损伤表现。

7.眼部其他异常：最常见的眼部合并症为上睑下垂[3、11、13-15]，部分患儿因上睑下垂就诊发现葡萄膜外翻；还可伴有虹膜孔洞缺损、角膜白斑、小角膜[11]、病理性近视[16]等。

8.全身合并异常：神经纤维瘤、牛奶咖啡斑较为常见[5]，并指畸形[6，11]、同侧面部肥大、鼻部软组织增厚[17]、付耳廓[18]、牙齿异常、牙龈肥厚[13]、内眦距增宽[19]、Prader-Willi综合征[20]等。

二、病因及机制

1.葡萄膜外翻：虹膜内面的两层上皮是由神经外胚层在胚胎3个月时的视杯前缘发育而来，内层上皮分化为色素上皮，外层上皮分化为瞳孔括约肌和开大肌；虹膜基质是由中胚叶发育而来；神经嵴细胞和中胚叶分化出小梁网、Schlemm管，而前房角由前房内中胚叶组织逐渐萎缩形成，如若不能正常萎缩，则小梁发育异常形成青光眼。

当胚胎3个月时出现感染、药物、外伤等因素影响胚胎期的神经外胚层、神经嵴细胞及中胚叶发育异常，可以出现虹膜、晶状体、眼肌等发育异常，从而出现葡萄膜外翻、上睑下垂、先天性白内障、小角膜等，虽然为不同结构的异常，但因有共同胚胎发育的起源，在发育过程中可能同时出现异常，而表现为合并症。

蔡鸿英等[21]发现虹膜前表面层和基质层的色素细胞增多，考虑虹膜局部组织发育异常导致虹膜表面色素增多而表现为葡萄膜外翻。Harasymowycz等[22]在先天性葡萄膜外翻的患者术后虹膜组织病理检查中发现基质表面有新生血管及纤维膜增生，考虑增生的纤维膜可能牵拉虹膜色素上皮至葡萄膜外翻。Trovó-Marqui[23]在对NF1合并葡萄膜外翻患者的研究中发现NF1基因R1748X发生突变，推测葡萄膜外翻可能与此突变有一定相关性。

2.青光眼：葡萄膜外翻伴发的青光眼发病机制目前尚不统一。(1)大多文献报道认为先天性虹膜发育异常至虹膜根部前移粘连并遮盖小梁网，导致房角关闭，出现房水引流受阻，发生闭角型青光眼[7-8、11]。(2)在先天性葡萄膜外翻伴发青光眼的患者小梁切除术后的标本病理检查中，arasymowycz等[17]发现虹膜表面血管增生，蔡鸿英等[21]发现虹膜表面膜状组织增殖，推测虹膜自身增生的血管可以形成膜化物，牵拉色素上皮外翻及房角粘连关闭。(3)Ritch[24]发现半透明膜样组织覆盖于小梁表面，至房水流出受阻；半透明膜可能为先天性发育过程中未完全退化的血管膜。(4)前房角结构随着青光眼病情的发展而改变：Wang等[12]追踪一例患者发现早期房角开放，眼压正常，进而轻度增高，药物可以控制；随着青光眼病情的发展，房角出现狭窄、药物控制眼压不佳，行小梁切开+切除术，术后房角全部关闭。此患者术前房角结构的改变可能为病情进展所致，但术后房角完全关闭，在病情发展的同时不能排除因行小梁切开手术，术后炎症反应至房角粘连，促使房角关闭的可能。(5)先天性葡萄膜外翻伴发青光眼常与1型神经纤维瘤病伴发；Iacovino 等发现[5]位于17q11.2染色体上的NF1基因，编码神经纤维蛋白，可以在多个细胞中表达，NF1是原癌基因Ras的负调控因子，而Ras是控制细胞生长的信号因子，因此神经纤维瘤可能同时累积皮肤、眼睛和周围神经系统，引发葡萄膜外翻及青光眼；Venkataraman[25]亦认为神经纤维瘤可以直接浸润前房角、睫状体、脉络膜等，导致房角关闭，影响房水流通，继发青光眼；而Edward[28]发现其角膜内皮具有虹膜角膜内皮综合征(iridocorneal-endothelial syndrome、ICE综合征)相似特征，可能通过激活RAS-RAF-ERK-MAPK通路，诱发角膜内皮增殖至房角关闭。(6)Futterweit等[20]发现在Prader-Willi综合征合并先天性葡萄膜外翻及青光眼患者的凝血因子XI缺乏，凝血因子XI缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，推测葡萄膜外翻伴发青光眼患者与因子XI缺乏可能存在一定的相关性；虽然50%的Prader-Willi综合征患者伴有15号染色体异常，但目前尚未发现先天性葡萄膜外翻伴发青光眼的特异性基因。

三、治疗

单纯先天性葡萄膜外翻无需治疗，伴有青光眼时，则需及时治疗。石小佳等[26]报道1例14岁先天性葡萄膜外翻伴发青光眼患者，4年内视力从1.0降至无光感；因葡萄膜外翻伴发青光眼患者发病多较隐匿，无明显眼胀痛等急性症状，视功能常在不知不觉中丧失，因此早期发现极其重要，及早干预可有效控制青光眼的发展。

对于先天性葡萄膜外翻伴发青光眼的早期患者可给予药物控制眼压，药物的作用，在Ziakas 等[27]发现的一例急性发作的葡萄膜外翻伴发青光眼的病例中效果较佳，而在慢性病程的患者中很难有效控制眼压，多需行滤过性手术治疗。但因患者发病年龄较轻，增殖能力强，单纯小梁切除及引流阀植入术，术后因滤过泡下纤维增生、瘢痕化而失败，常需多次手术[12，14]。目前报道最有效的手术方法为复合型小梁切除联合抗代谢药物治疗，术后效果显著[11，15，29]。