刘昌靓，田 齐

（1.陕西中医药大学第二临床医学院，陕西 咸阳 712000；2.新疆医科大学第一附属医院骨肿瘤外科，新疆 乌鲁木齐 830000）

3D 打印技术（3D printed technology，3DPT）是一种将材料逐层堆叠的技术，可以模拟任何复杂的解剖结构形状[1]。3D 打印假体（3D printed prosthesis，3DPP）特有类似松质骨的3D 打印假体多孔结构（porous structure，PS）可以有效促进骨组织长入假体。3DPT 还可以调整PS 的弹性模量，使其与骨组织相近，避免应力屏障，降低假体不稳的可能。与传统的金属假体相比，PS 可在短期内改善假体的固定。目前，3D 打印分为传统构造和增材制造。传统方法包括溶剂浇铸、颗粒浸出、冷冻干燥和冷冻凝胶法[2]。增材制造成型技术包括熔融沉积建模（FDM）和直接3D 生物制造。3D 打印的优势不仅可以根据患者特点定制假体，并可以种植细胞和生长因子[3]。通过赋予其特殊功能，如PS 的设计、假体表面改性、药物装载等，现在已经研究出具有提高长期稳定性、减少感染发生率、以及减少肿瘤复发率等功能的假体植入物。本文现对3D 打印假体骨融合优势、功能化假体及3D 打印假体在骨肿瘤术后的应用进行综述。

1 骨融合优势及评价

传统的金属假体主要依靠摩擦力建立短期的稳定性，在远期随访中，常出现感染以及无菌性松动，在骨整合之前负荷过重或使用短期稳定性差的假体会导致界面微动和超生理应变超过30%[4]，摩擦产生磨屑导致骨整合不足等引起的短期不稳定是骨结合不良最常见的原因[5]；而且传统假体结构对孔隙率、孔径、形状控制较差也会导致成骨不佳[6]。3DPP具有类似骨小梁的PS 高效促进骨生物结合，比传统假体可增加3 倍[7]。有利于细胞黏附、增殖及分化，宿主骨长入其中并相互连接，增加与假体的接触面积，与假体构成三维绑定，形成无缝连接，达到理想的骨整合状态，同时PS 的摩擦力较大，短期稳定性也较好，孔隙之间的相连程度应该尽量接近100%，有利于不同孔之间的细胞物质交换及代谢废物排除[8]，加快宿主骨与再生组织（主要是新生血管和周围的新生骨）的连接重建。多孔结构的连通性、孔径和孔隙率应适合细胞附着、增殖和分化[9，10]。而孔径约600 μm 时最有利于骨向内生长和假体的稳定性[11]。其次，骨传导性、骨诱导性和骨整合能力是影响新生骨生长的重要因素。骨传导通过毛细血管引导骨生长。骨诱导通过刺激干细胞分化为软骨细胞和成骨细胞诱导成骨[5]，3DPP 还可通过药物和生长因子使假体功能化或者进行表面涂层修饰，促进假体周围的血管生成、细胞黏附及增殖、抗感染等。

3DPP 材料的良好生物相容性、机械特性包括强度和刚度/弹性模量也是骨融合的重要因素[6]。3D 打印的材料包括金属材料、陶瓷材料和聚合物材料[12]。普通金属材料由于弹性模量远高于人骨，会出现应力遮挡现象，影响骨重建。而相关研究使用选择性激光熔化（SLM）技术制作的钛合金假体，发现其与皮质骨或松质骨有类似低弹性模量[13]，陶瓷和镁钙磷酸盐等可生物降解金属的复合材料在体内可以提供优异的生物相容性、生物降解性和更快、更高效的成骨[14]。因此使用复合材料的3DPP 能很好的诱导骨快速生长。

3DPP-PS 与宿主骨融合程度的验证方法大多还处于动物实验阶段，体外测量方法包括Micro-CT、双能X 线测量骨密度等方法。Bandyopadhyay A 等[15]将3DPP 植入雄性大鼠股骨，通过显微计算机断层扫描（CT）观察到在骨组织和假体界面之间观察到良好的粘接，高分辨CT 图像清楚地显示了多孔网络中的骨融合。Palmquist A 等[16]使用多孔结构钛合金假体重建羊股骨缺损后，利用Micro-CT 观察到多孔结构内的骨生长，与组织学检查结果之间有很好的相关性，但是在临床上还没有标准的判断方法，可以根据Harris 和Engh 对稳定性的评价标准，即根据术后X 线片所示假体有无移位（下沉、脱位等）及断裂，有无硬化线或透亮线以及是否≥2 mm。

2 功能化假体

2.1 生物功能化假体 生物打印是一种将干细胞或生长因子与3DPP 结合的方式，将细胞或者生物因子加载在假体特定部位，构建出具有生物功能化的假体，生长因子可刺激某些类型细胞的黏附、增殖和分化，良好的血运有利于营养物质和代谢物的转运，成骨效率更高。而假体外缘的细胞消耗过多氧气及营养物质，导致假体中央的细胞成骨不良[17]。Wang C等[18]将血管生成肽（AP）包覆在支架表面不仅促进了血管生成，还促进了其成骨分化。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是种诱骨活因子，能够有效刺激间充质细胞分化成软骨细胞、骨细胞，BMP-2 衍生的寡肽（SSVPT）是促进成骨最常用的生长因子，不仅促进细胞的黏附和增殖，还激活转录因子RUNX2 和Osterix（OSX）。3DPP 上加载BMP及辛伐他汀能显著促进骨向内生长[19，20]。

2.2 抗感染功能化假体 假体感染是使假体失效的重要的原因，炎症及感染破坏骨的连续性和完整性[21]。同时假体体积大，手术暴露范围大、时间长，切除后缺乏软组织覆盖及放化疗引起的免疫抑制都是感染的因素[22]。而导致感染的原因常为假体周围缺乏软组织和周围血供差以及异物表面容易产生细菌粘附和形成生物膜。因为生物膜外存在多糖基质、血管化较差或对抗生素的渗透性差[23]，抗生素和免疫系统都很难有效清除生物膜[22，24]。赋予假体抗感染能力防止生物膜形成可以控制局部感染以及感染扩散[25]。抗感染化主要有镀银、生化表面修饰和加载抗生素3 种方法。Schmolders J 等[26]发现镀银假体与非镀银关节假体治疗相比感染率较低。生物化学表面修饰是诱导高效抗菌的方法[21]。有研究表明[24]，植入壳聚糖季铵盐（Hydroxypropyltrimethyl Ammonium Chloride Chitosan，HACC）能有效抗感染，对感染骨缺损有良好修复。但装载抗生素的假体存在病原菌多样性和抗生素耐药的限制[25]，需进一步研究。

2.3 抗肿瘤功能化假体 3DPP 表面或内部都可以植入抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤生长及复发可避免二次翻修等一系列问题。局部植入抗肿瘤药比全身给药更有利于抑制肿瘤诱导的骨溶解，同时全身化疗对骨髓的抑制会导致严重的感染，而且局部给药在肿瘤部位的血药浓度比全身给药高。有相关研究表明，3DPP-PS 可以将阿霉素高效输送至肿瘤组织，通过孔隙率控制药物释放，有较好的结果。此外可以设计复合支架，内部少释放，外部释放更多的药物来延长释放时间[27]。还有研究表明装载5 价铁或锰的陶瓷玻璃（5Mn-BGC，bioactive glass-ceramic，5Fe-BGC）支架在抗肿瘤同时可明显促进骨再生[28]；但是，目前加载抗肿瘤药物相关的报道很少，可能因为抗肿瘤药物会影响新生骨和新生血管形成以及宿主骨与假体之间的整合，对远期稳定产生消极影响，因此需要制造出同时具备既抗肿瘤又促进假体长期稳定性的3DPP。

3 骨肿瘤术后长期稳定性评价

对于恶性骨肿瘤，使用传统假体重建在术中需要反复塑性才能的匹配宿主骨复杂的解剖外形，手术时间长、难度大均增加假体感染风险。同时传统假体与骨的弹性模量不匹配还造成骨硬化，并对骨造成磨损导致假体疼痛、不稳定、假体松动甚至翻修[29]。大型假体失效分类[20]：软组织衰竭（1型），无菌性松动（2型），结构性骨折（3型），感染（4型）和局部肿瘤复发（5型）。无菌性松动在当前假体置换中是假体失效最常见的原因[30，31]。Healey JH 等[32]报道由于无菌性松动导致的骨界面融合失败达9.7%。术前根据影像学量身定制的3DPP 能够“精确贴合截骨面”，从而解决解剖和病理的限制[33]。3DPP 的精确匹配以及多孔结构明显增加假体-骨接触面积，不仅初始稳定性好，更有利于骨长入[29]，实现长期稳定性。因此，3D 打印在骨科最适合的还是骨肿瘤切除后大段骨缺损的重建。目前已开展的手术包括四肢关节周围骨肿瘤切除重建、骨盆肿瘤切除后半骨盆假体重建等。

3.1 四肢骨肿瘤 四肢长骨的干骺端是骨恶性肿瘤发病率最高部位，传统重建方法在术后有再次骨折、骨不连、延迟愈合、假体无菌性松动或感染等并发症，难以实现长期稳定性。3DPP 可以弥补了这些缺点。Beltrami G[34]和Feng D 等[35]的研究均发现，3DPP 重建后随访X 线片显示假体放置良好，未见松动。假体与宿主骨之间有良好长期生物整合。Fang X 等[29]对1例距骨肉瘤行瘤段切除及3DPP 置换，随访发现假体与相邻关节精确适配可实现踝关节的长期功能和稳定性。

3.2 骨盆肿瘤 骨盆肿瘤整块切除对延长患者生命、降低复发率具有重要意义。由于骨盆解剖结构复杂并且为人体主要负重部位，肿瘤切除后有较大的骨缺损，传统模块化假体术中假体失配和术后松动的发生率较高[36]，而骨盆3DPP 在术后随访中已被证实可恢复良好的功能[37，38]。因为其对骨盆及髋臼周围骨缺损精准重建，确保从骨骼到下肢轴向生物力学的稳定[39]。同时术中简化手术步骤也减少了并发症的发生，并加快功能恢复[40]。Liang H 等[41]使用3DPP 重建骨盆，假体与骨盆精确匹配，具有短期稳定良好的功能，无假体松动及周围感染。Ji T 等[42]在3DPP 骨盆重建后发现骨小梁向假体方向延伸，并在多孔内长出骨。Wang J 等[43]发现3DPP 与截骨面高度匹配，多孔结构实现了预期的骨长入及和初始稳定性。3DPP 在骨盆肿瘤切除重建中具有广阔的应用前景。

3.3 其他部位骨肿瘤 重建不规则骨骼（如锁骨）在骨肿瘤外科难度较高，不合适的假体在术后常存在假体松动，甚至假体周围骨折进一步导致骨量丢失以及残疾，Zhou HZ 等[44]在胸骨肉瘤重建后发现假体能够完全重建解剖结构，固定牢固且稳定，功能活动良好。Zou Y 等[45]在1 例肩关节软骨肉瘤术后假体松动患者行3DPP 翻修术，术后X 线片显示骨折愈合满意，假体位置无改变，3DPP 能根据患者独特的解剖特点预留软组织附着孔，完美恢复术后解剖结构。传统的全肩关节置换术（TSA）由于解剖复杂，在TSA翻修或肱骨肿瘤切除术中很难准确配比骨缺损。而3DPP 很好的解决了此类问题。Fan H 等[46]在使用3DPP 重建锁骨尤因肉瘤后的长期随访中未见肢体长度不均、螺钉松动、假体断裂和关节塌陷等，在重建复杂解剖结构骨缺损处具有更好的长期效果。

4 总结与展望

3D 打印假体以及功能化假体主要优势有促进假体长期稳定性、抗感染以及抗肿瘤，最重要的是促进假体的远期稳定性。抗感染及抗肿瘤等最终也是为了实现假体的长期稳定以及实现良好的功能，但是任何附加的功能都不能影响长期稳定性，而长期稳定的前提又是宿主骨良好的长入假体并有良好的骨融合，多孔结构有助于假体和宿主骨之间的相互连接。3D 打印假体目前的不足在于制作周期长，在此期间肿瘤可能继续生长，3DPP 术中可能存在与术前规划不适配。同时儿童患者的增长潜力会使术后下肢长度不等的情况增加，将3D 打印与可扩张假体相结合，使3DPP 能够与患者的生理性长高相匹配，或许可以解决此类问题。3D 打印假体也可以和药物及生物因子的结合形成功能化3DPP，进一步实现骨肿瘤外科的2 个主要治疗目标，即完整手术切除和具有良好功能恢复。虽然3DPP 不一定是所有骨缺损重建的最佳解决方案，但它在重建复杂解剖结构以及青少年保留骨骺的手术中具有一定优势。目前已经广泛应用于各部位恶性骨肿瘤的切除重建，但是相关功能化假体应用研究报道较少，因此，需要更多的临床研究来进一步验证功能化3DPP在骨肿瘤外科的应用。