贾懿劼 薛耀明

糖尿病肾脏病(DKD)是指由糖尿病(DM)所致的慢性肾脏病(CKD)，主要表现为尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g和(或)估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且持续时间≥3个月。近年来随着我国DM患病人数迅速增长，DKD患病率逐年升高。自2011年起，糖尿病相关CKD所占比例高于肾小球肾炎相关CKD(0.71%比0.66%)，成为我国CKD住院患者的首要病因，且两者间的差距仍在不断增大[1]。尽管目前尚缺乏我国DM人群终末期肾病(ESRD)患病率及发病率的流行病学调查资料，但DKD已成为严重影响我国国民健康的公共问题之一。

2014年及2019年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组分别发布了《糖尿病肾脏病防治专家共识(2014年版)》[2]和《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南(2019年版)》[3]，规范了我国DKD的诊断及治疗。在此基础上，结合近年来DKD相关研究和新的临床研究证据，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组于2021年发布了《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》[4]，进一步规范并更新DKD的诊疗模式。DKD指南和共识的不断更新说明相关领域专家对该疾病的高度重视，提示此类疾病诊疗仍存在较多疑点和难点。本文基于《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》[4](以下简称2021版指南)，总结DKD患者的规范化管理。

一、DKD的筛查

规范筛查是早期发现与诊断DKD的最有效工具，对延缓DKD进展，降低致残及致死率至关重要。目前国内外指南均推荐1型糖尿病(T1DM)病程≥5年及2型糖尿病(T2DM)患者确诊时即进行筛查以早期发现DKD，之后每年应至少筛查一次。尿白蛋白(UA)水平及eGFR是开展DKD筛查的两个关键指标。

1.UA：2021版指南推荐采用随机尿测定UACR反映UA排泄情况，并作为分期依据，UACR<30 mg/g为正常，UACR≥30 mg/g为UA排泄增加。由于UA排泄受多种生理或病理因素影响，应排除24小时内运动、感染、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、经期或血压过高、酮症酸中毒等因素，并需在3～6个月内重复检测，3次检测中至少2次异常才认为UA排泄增加。由于UACR可能存在较大变异，因此2021版指南提出对于UACR变异较大的患者，可筛查24小时UA排泄率(UAER)，UAER<30 mg/24 h(<20 μg/min)为正常，≥30 mg/24 h(≥20 μg/min)为UA排泄增加。

2.eGFR：国内外指南均推荐年龄≥18岁成人采用酶法检测血肌酐(SCr)的CKD流行病学合作研究(CKD-EPI)公式计算eGFR，当eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，可称为eGFR下降，在老年人群中这一界值仍存在争议[5]。值得注意的是eGFR可受到妊娠、急性肾功能衰竭、截肢、截瘫、严重肥胖或营养不良等肌肉量减少或肌肉消耗性疾病及特殊饮食等因素的影响。

二、DKD的诊断与评估

1.诊断：目前DKD的诊断仍以临床诊断为主，在明确DM作为肾损害的病因、并排除其他原因引起CKD的情况下，应至少满足下列一项才可诊断为DKD：(1)排除干扰因素的情况下，在3～6个月内3次检测中至少2次UACR≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h(≥20 μg/min)；(2)eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1并持续3个月以上；(3)肾活检结果符合DKD的病理改变。诊断时如出现DKD的特征性表现，如病程较长的DM、合并视网膜病变、出现白蛋白尿而无血尿及eGFR逐渐下降等，则应高度考虑DKD，同时也应注意识别UA正常的DKD患者，其预后及治疗与典型的DKD患者存在一定区别[6]。

当DM患者出现以下任一情况时，需考虑非DKD可能性：(1)T1DM病程较短(<10年)或未合并糖尿病视网膜病变(DR)；(2)eGFR迅速下降；(3)UA迅速增加或出现肾病综合征；(4)出现活动性尿沉渣(红细胞、白细胞或细胞管型等)；(5)顽固性高血压；(6)合并其他系统性疾病的症状或体征；(7)给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗后，2～3个月内eGFR下降>30%；(8)肾脏超声结果存在异常。当出现(1)～(4)中的情况时，应进行肾活检以明确诊断，指导进一步治疗。

2.分期：在确诊DKD后，应立即进行分期，以评估DKD进展风险并进一步指导治疗及明确复查频率。白蛋白尿是DKD的重要临床特征，既往仅根据eGFR的高低对DKD进行分期，2020年美国糖尿病学会(ADA)指南[7]引入改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)对CKD的分期建议，根据eGFR及UA进一步判断DKD分期，2021版指南也提出建议DKD的诊断应包括病因、eGFR分期和UACR分级。

3.CKD的并发症评估：当eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1(CKD 3～5期)时应评估DKD患者血压、容量负荷、电解质、酸碱代谢、有无贫血及代谢性骨病等情况。血压和容量负荷在每次就诊时均应进行评估，CKD 3期患者应至少每6～12个月进行1次生化检测，CKD 4期和5期患者应分别至少每3～5个月和每1～3个月进行1次生化检测。

4.预后评估：对于DKD患者在完成诊断、分期、CKD并发症评估后，还应进行预后评估，评估的主要内容包括心血管风险、ESRD风险及死亡风险。尽管目前DKD预后评估尚未引起足够重视，也无统一、标准的风险评估模型，但研究表明同时存在UA升高、eGFR下降等因素提示预后不良[8-11]。对评估预后不良患者，应尽早启动DKD治疗，并通过多学科诊疗模式尽早对相关疾病进行干预。

三、DKD的治疗

1.生活方式干预：生活方式干预是DM治疗的基石，贯穿于DKD治疗全过程，包括医学营养干预、生活方式干预及控制体重。过量蛋白摄入与肾病进展有关[12]，2021版指南提出在关注能量摄入同时应适当控制蛋白质食物供能比，建议每天总能量摄入为25～30 kcal/kg，其中碳水化合物供能占50%～65%，蛋白质供能占15%～20%。对尚未进行透析治疗的DKD患者蛋白质摄入的推荐量为0.8 g·kg-1·d-1；透析患者可适当增加至1.0～1.2 g·kg-1·d-1。此外，近年来研究表明钠盐摄入也会影响CKD进展[13]，因此2021版指南推荐DKD患者每天的钠摄入量应<2.3 g(约相当于6.0 g氯化钠的钠含量)，然而研究表明钠摄入量过低也会增加DM患者死亡风险[14]，因此在对DKD患者进行限钠饮食的同时应密切监测血电解质变化，及时调整治疗方案。

2.血糖控制：目前仍推荐糖化血红蛋白(HbA1c)作为DKD患者长期血糖控制情况的评估方式，但DKD患者常合并贫血、输血、炎症、代谢性酸中毒等多种情况，影响HbA1c结果的真实性，此时可选用自我血糖监测和持续葡萄糖监测提供较为全面的血糖信息。在制定DKD患者的血糖控制目标时，目前国内外指南尚无统一定论，2021版指南推荐应根据年龄、DM病程、预期寿命、合并症、并发症、低血糖风险等制定个体化控制目标。

T2DM合并DKD患者在选择降糖药物时，应遵从以下几点原则：(1)优先考虑具有心肾获益证据药物，并根据eGFR调整药物剂量；(2)尽量避免使用低血糖风险较高的药物；(3)还应根据患者个体因素综合考虑。尽管二甲双胍仍作为T2DM合并DKD[eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1]患者的一线降糖药物，但基于近年一些大型临床研究[15-16]，国内外指南均提高了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在DM患者中的治疗地位，推荐T2DM合并DKD患者只要无禁忌均应立即起始SGLT2i治疗；若存在禁忌则推荐使用具有肾脏获益证据的胰高血糖素样肽-1受体激动剂。2022年ADA指南进一步提高SGLT2i治疗地位并扩大其使用人群，建议eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2)-1或UACR≥300 mg/g的患者使用SGLT2i以延缓CKD进展、减少心血管事件[17]。对T1DM及T2DM合并CKD 4～5期患者宜采用胰岛素治疗，后者也可使用不经肾脏排泄的口服降糖药物。

3.血压控制：高血压是DKD进展的重要危险因素，对于合并高血压的DKD患者(尤其是伴有白蛋白尿)，建议血压控制在130/80 mmHg以内(舒张压>70 mmHg)，并应根据并发症及可耐受情况设定个体化的血压目标。对于SCr≤265 μmol/L(3.0 mg/dl)的DKD伴高血压患者推荐首选ACEI或ARB类药物治疗，而未伴有高血压的DM患者，不推荐ACEI或ARB类药物作为DKD的一级预防。在使用ACEI或ARB类药物时还应注意以下几个方面：(1)可使用双倍剂量的ACEI或ARB类药物，但应避免联合使用ACEI和ARB类药物；(2)应定期监测UACR、SCr及血钾，用药两个月内SCr升高幅度>30%或出现高钾血症时应停用，并寻找可能原因、给予相应治疗。

在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂基础上加用盐皮质激素受体拮抗剂可有效控制血压并降低白蛋白尿。近期大型临床研究显示在RAAS阻断剂基础上，第三代盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮能显著降低主要肾脏复合终点并不增加高钾血症风险，为DKD的临床防治带来了革命性研究成果[18-20]。2022年ADA指南首次推荐在CKD患者中使用非奈利酮来延缓肾病进展并减少心血管事件发生[17]。若采用上述治疗DKD患者血压仍未达标，可加用钙通道拮抗剂(CCB)或利尿剂；在难治性高血压(使用≥3种包括利尿剂在内的降压药时血压仍无法达标)患者中也可使用α受体阻滞剂。不推荐选择性β1受体阻滞剂作为DKD患者一线降压药物。

4.血脂控制：DKD患者应以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为血脂控制的主要目标，非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)为次要目标。对于动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)高危的DKD患者(无ASCVD病史)，LDL-C及非HDL-C水平均应<2.6 mmol/L；而极高危患者(有明确ASCVD病史)LDL-C水平应<1.8 mmol/L，非HDL-C应<2.2 mmol/L。DKD患者每年至少检查1次血脂，起始降脂药物治疗者应在1～3个月后复查，之后每3～12个月复查1次。对于LDL-C不达标患者，在起始治疗时应选用中等强度的他汀类药物，并根据肾功能水平进行药物选择和剂量调整；不推荐透析患者起始他汀类药物治疗；他汀类药物出现不良反应或血脂水平无法达标时，可考虑联合使用依折麦布。若DKD患者甘油三酯>5.6 mmol/L时首选贝特类药物降低其水平，尽量避免联合使用他汀类及贝特类药物。

5.避免使用肾损伤的药物：DM患者的急性肾损伤(AKI)风险高于非DM患者[21]，AKI指48小时内SCr增高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或SCr升至基础值的1.5倍以上，且明确或推断肾功能损害发生在7天内；或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持续6小时。DKD患者应尽量避免使用可导致肾损伤的药物、改变肾脏血流和肾内血流动力学的药物，当考虑患者出现AKI时，应尽快停用可疑药物，积极治疗原发病，并转诊至肾病专科进一步处理。

6.多学科诊疗：DKD患者常合并多个系统疾病，并需要开展系统的DKD患者自我管理及健康教育。当eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1、出现难以控制的CKD并发症或其他系统疾病时，应尽快请相关专科协助诊疗。

四、小结

DKD已成为严重危害我国国民健康的重要疾病之一，规范化的筛查、诊断和治疗对于延缓其进展、提高患者生活质量有重要意义。2021版指南基于临床实践，结合国内外指南和共识，同时纳入最新循证医学证据及中国证据，为广大临床医师提供了DKD患者规范化管理模式。值得注意的是，2021版指南中仍有许多问题存在争议，有一些问题仍没有统一评价标准，有待于未来进一步探究。