谢玉洁 黄 珍 邹全庆 潘音桦 韦所苏 黄 栋 赵英竹 杨建荣

(广西医学科学院·广西壮族自治区人民医院1 乳腺甲状腺外科，2 科研合作部，广西南宁市 530022)

2020年，全球乳腺癌新发病例数高达226万，占全球癌症新发病例的11.7%，成为全球第一大癌症[1]。腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection,ALND)是乳腺癌腋窝淋巴结外科手术的标准术式，但ALND可能会导致患者上肢活动功能障碍、淋巴水肿及感觉丧失等并发症的发生，直接影响患者的生活质量[2-3]。随着科学技术水平的不断进步，乳腺癌的治疗方法得到不断改善，腋窝淋巴结的手术方式也得到了改进。目前临床上推荐，对于术前临床淋巴结阴性的乳腺癌患者可行前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，替代既往常规的ALND，前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)阳性者再进一步行ALND[4]。然而，有学者发现在进一步行ALND的SLN阳性患者中，术后的病理提示有30%～70%的非前哨淋巴结(non-sentinel lymph node,NSLN)并不存在肿瘤转移[5]，其中在1～2枚SLN转移的乳腺癌患者中，高达60%的患者未出现NSLN转移[6]，这提示对于没有发生NSLN转移的乳腺癌患者，进一步行ALND可能存在过度治疗。近年来，有研究表明，对于保乳术或乳房全切术伴1～2枚SLN微转移的患者，不进行ALND是安全的；对于保乳术伴1～2枚SLN宏转移的患者，不进行ALND也是安全的[7-8]。然而，关于全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移乳腺癌患者是否需要进行ALND目前未有确切的结论。因此，本研究通过分析158例接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移患者的临床资料及病理特征，探讨其发生NSLN转移的危险因素，为后期此类患者能否免于ALND提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月至2022年3月于广西壮族自治区人民医院接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移并进一步行ALND的158例女性乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：(1)病理诊断为浸润性乳腺癌者；(2)术前临床腋窝淋巴结阴性者；(3)签署知情同意书者。排除标准：(1)凝血功能异常或严重心肺功能不全者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)孕期或哺乳期者；(4)接受新辅助化疗者；(5)临床资料或病理特征不全者。158例患者年龄29～82(51.73±11.16)岁，术后病理诊断提示59例(37.34%)患者发生NSLN转移。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 SLNB方法：术前5 min取2 mL 1%亚甲蓝注射液于乳晕或瘤周进行皮下注射，于腋窝腋毛区下缘做3～4 cm的皮纹切口，切开皮肤及皮下组织找到蓝染淋巴管，切除蓝染淋巴结及肿大的非蓝染SLN，组织标本送冰冻病理检查。

1.2.2 术中SLN冰冻病理方法：将取材好的标本放在-25 ℃的恒温冰冻机冷冻台冰冻处理约3 min，然后在冰冻切片机下切片，制成厚度为3～4 μm的组织切片，再进行HE染色、封片。切片制作好后由一名副主任及以上职称的病理科医师阅片、做出诊断。

1.2.3 ALND方法：术中冰冻病理诊断SLN阳性后均进一步接受ALND，分离腋下脂肪组织和淋巴结，将腋静脉下方汇入腋静脉的小静脉分支逐一切断和结扎，最后将脂肪组织和淋巴结一并完整切除。常规清扫腋窝Ⅰ、Ⅱ组淋巴结，术中Ⅲ组淋巴结可触及肿大时清扫至Ⅲ组。

1.3 判定标准 (1)临床腋窝淋巴结阴性：腋窝未触及明显肿大的淋巴结，超声检查未发现直径>1 cm且形态、回声异常的腋窝淋巴结。(2)淋巴结转移类型参考第八版美国癌症联合委员会指南[9]：宏转移指淋巴结中的肿瘤病灶最大径>2 mm。(3)组织学分级采用改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统[10]，将浸润性癌划分为Ⅰ级、Ⅱ级及Ⅲ级。(4)人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性[11]：免疫组织化学染色显示HER2(3+)或荧光原位杂交检测为阳性。

1.4 观察指标 收集患者的年龄、月经状态、体质指数、恶性肿瘤家族史、肿瘤直径(最大径)、组织学分级、病理类型、有无脉管侵犯、SLN总数、SLN 阴性数、宏转移SLN比值(宏转移SLN数目与SLN总数的比值)、雌激素受体(estrogen receptor,ER) 状态、孕激素受体(progesterone receptor,PR)状态、Ki-67指数、HER2表达情况、分子分型[4][Luminal A型(ER/PR阳性且PR>20%，Ki-67<20%～30%，HER2阴性)、Luminal B1型(ER/PR阳性且PR<20%，Ki-67>20%～30%，HER2阴性)、Luminal B2型(ER/PR阳性，HER2阳性)、HER-2阳性型(ER和PR阴性，HER2阳性)、三阴型(ER、PR、HER2均为阴性)]。肿瘤部位、是否多灶性、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)等临床病理资料。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归模型分析NSLN转移的影响因素；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线计算部分影响因素诊断患者发生NSLN转移的最佳临界点、灵敏度、特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NSLN转移影响因素的单因素分析 单因素分析结果显示，NSLN阳性患者的肿瘤直径大于NSLN阴性患者，宏转移SLN比值高于NSLN阴性患者，阴性SLN数少于NSLN阴性患者，脉管侵犯率高于NSLN阴性患者(均P<0.05)。两组组织学分级、病理类型、SLN总数、ER状态、PR状态、HER2表达、Ki-67指数、分子分型、肿瘤部位、多灶性情况、月经状态、NLR、年龄、体质指数、恶性肿瘤家族史比例差异均无统计学意义(均P>0.05) 。见表1。

表1 单因素分析结果

续表1

2.2 NSLN转移影响因素的多因素分析 以NSLN转移情况为因变量，以2.1中有统计学意义的因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析，具体变量赋值见表2。多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤直径较大、宏转移SLN比值较高 、有脉管侵犯是全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 多因素分析结果

2.3 危险因素诊断患者发生NSLN转移的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示，肿瘤直径、宏转移SLN比值诊断患者发生NSLN转移的曲线下面积分别为0.660(95%CI：0.581，0.734；P=0.001)、0.650(95%CI：0.570，0.724；P=0.001)，约登指数取最大值时，肿瘤直径、宏转移SLN比值诊断患者发生NSLN转移的最佳临界值分别为22.0 mm、0.33，见图1、表4。

图1 ROC曲线

表4 肿瘤直径、宏转移SLN比值诊断患者发生NSLN转移的效能

3 讨 论

目前对于接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者是否需要进一步进行ALND尚无明确定论。有关接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者是否需要行ALND的3项研究(BOOG 2013-07[12]、POSNOC[13]及SENOMAC[14])目前正处于研究阶段。本研究中，接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的比例高达37.34%，而发生NSLN转移的患者如不进一步行ALND会增加后期转移风险。因此，分析接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的危险因素，对于评估此类患者是否需要进一步接受ALND至关重要。

既往研究表明，肿瘤大小、阴性SLN数、SLN阳性比值、脉管侵犯与乳腺癌伴SLN阳性患者是否发生NSLN转移有关[15-17]。其中肿瘤较大已被证实是NSLN转移的独立预测因素，肿瘤越大，腋窝淋巴结转移率越高[18-20]。此外，Zheng等[6]的研究也证实，对于接受全乳切除术伴1～2枚SLN转移的乳腺癌患者，肿瘤较大是患者发生NSLN转移的危险因素。本研究结果也显示，NSLN阳性患者的肿瘤直径大于NSLN阴性患者(P<0.05)。且多因素分析结果也表明肿瘤直径是接受全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的独立危险因素(P<0.05)。Liu等[21]研究发现，当乳腺肿瘤>25 mm时，预测NSLN是否发生转移的诊断效果最大，此时曲线下面积为0.71，本研究的ROC曲线分析结果也显示，肿瘤直径诊断患者发生NSLN转移的曲线下面积为 0.660，诊断的临界值为22 mm，提示肿瘤大小可作为评估NSLN转移的危险因子，与上述研究结果相似。

有学者认为SLN转移比值[SLN转移(微转移或宏转移)数目/SLN总数]越高，腋窝SLN转移瘤负荷越大，越容易发生NSLN转移[5,22]。一项国外的研究显示，SLN转移比值≥0.5的患者NSLN转移率高于SLN转移比值<0.5的患者[23]，该结论后来在于琦等[24]的研究中得到了进一步证实。另一项研究结果显示，对于保乳术或全乳切除术伴1～2枚SLN阳性进一步行ALND的乳腺癌患者，SLN转移比值=1时患者发生NSLN的转移率为42.4%，比值<1时则仅为26.0%[25]，提示该比值是预测1～2枚SLN转移患者发生NSLN转移的重要因素。在本研究中，NSLN阳性患者宏转移SLN比值高于NSLN阴性患者，多因素分析结果显示，宏转移SLN比值是接受全乳切除术伴1～2枚宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的危险因素，宏转移SLN比值越大，发生NSLN转移的可能性越大。且ROC曲线分析结果也显示，宏转移SLN比值诊断患者发生NSLN转移的曲线下面积为0.650，诊断的临界值为0.33，提示宏转移SLN比值是评估接受全乳切除术伴1～2枚宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的危险因素。

脉管侵犯是侵袭-转移级联过程中的关键步骤[26]，与乳腺癌的腋窝淋巴结转移和预后密切相关[27-28]。Toshikawa等[29]的研究显示，脉管侵犯是1～2枚SLN转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的重要独立预测因子。然而Lale等[30]研究认为伴1～2枚SLN转移的早期乳腺癌患者是否并发脉管侵犯与NSLN的转移情况无关，这可能与这两项研究对脉管侵犯的评判标准及人口学特征存在差异等有关。本研究结果显示，NSLN阳性患者脉管侵犯率高于NSLN阴性患者(P<0.05)，而脉管侵犯是接受全乳切除术伴1～2枚宏转移的乳腺癌患者发生NSLN转移的独立危险因子，与Toshikawa等[29]的研究结果相似。提示腺管侵犯可作为评估此类患者发生NSLN转移的重要指标。

综上所述，全乳切除术伴1～2枚SLN宏转移的乳腺癌患者有较高的NSLN转移率，其中肿瘤较大、宏转移SLN比值较高 、有脉管侵犯是该类患者发生NSLN转移的危险因素，对于肿瘤直径>22 mm、宏转移SLN比值>0.33及存在脉管侵犯的患者，建议将ALND作为其标准的治疗方式。但本研究中肿瘤直径、宏转移SLN比值诊断患者发生NSLN转移的曲线下面积较小(<0.7)，可能与样本量较少有关，今后将增加样本量进一步探索这两个指标的诊断效能。