杨玉增，颜国华，胡晓悦，杨威，张宁，董玉玲，房国芳，张秋良

（河北省畜牧兽医研究所，河北 保定 071000）

减抗替抗技术研发是当前畜禽养殖领域的热点方向之一， 研究思路主要包括两个方面，一是研发新的饲养管理技术，包括饮水管理、清洗消毒管理、光照管理等。通过加强饲养管理，提高畜禽健康水平，进而减少养殖过程中抗生素的使用；二是开发新的抗生素替代品，主要包括中草药、微生态制剂、酶制剂、酸化剂、抗菌肽等，其中抗菌肽在抗菌、抗病毒、调节畜禽免疫机能、促进动物生长等方面具有独特优势，是极具潜力的抗生素替代品。

环二肽也属于肽类，但不同于抗菌肽，是由两个氨基酸通过首尾相连而形成的一类结构稳定、 生物活性多样的环状肽类化合物， 又称为2，5-二酮哌嗪或二肽酸酐。 目前发现许多环二肽在抗菌、抗癌、抗氧化、生物信息传递等方面具有较强的生物活性，其在机体内吸收快且与游离氨基酸的吸收无竞争，并且作为一种在生物界普遍存在的小肽化合物，没有药物残留和耐药性问题。 这些特性，反映出环二肽具备替代抗生素在畜禽养殖中应用的潜力。本文综述了环二肽的生物学活性、在畜禽养殖领域中的应用研究，并对其应用前景进行了展望，供业内同行参考。

1 环二肽的生物学活性

研究表明多数环二肽具有抗菌、抗氧化、抗癌等生物学活性，因此对环二肽及其衍生物功能的研究，是当今医药研发和食品工程领域研究的热点方向之一。 Rhee 等首次提出环( Leu-Pro)和环(Phe-Pro)在抑制致病微生物生长方面具有协同作用， 并且能够在沙门氏菌中发挥抗突变作用。 Kwak 等的研究表明，乳酸菌LBP-K10 代谢产生的环(Val- Pro) 和环(Phe- Pro)能够抑制病原菌增殖。袁王俊等研究了杜仲内生真菌代谢产物的抗菌活性， 通过波谱技术鉴定出6 种环二肽，均对不同病原菌表现出了抗菌作用，其中环（Phe-Pro）能够明显抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖， 并能够清除DPPH 自由基和羟自由基。 张艳荣等通过体外抗氧化实验，发现玉米环二肽环（His-Pro）具有很强的DPPH 自由基清除活性。 何培青等从北极海洋细菌Pseudoalteromonas sp. 2018 的代谢产物中分离出四种脯氨酸基环二肽，其中环（Pro-Tyr）、环（Pro-Leu）对测试病原真菌表现出一定的抑菌活性，最小抑制浓度为125～500 微克/毫升。 Milne 等报道，环(Phe-Pro) 等四种环二肽有被开发成抗生素替代物或者抗肿瘤药物的潜力。Nishanth 等的研究指出环 (Tyr- Phe) 在抗菌活性方面对表皮葡萄球菌的抑菌能力比氯霉素还要强，同时还具有一定的抗肿瘤活性。Kanoh 等报告了一种真菌代谢产物，是由苯丙氨酸和异丙脱氢组氨酸组成环二肽衍生物——苯并咪唑，在体外和体内具有很强的抗肿瘤活性。 当然，对环二肽及其衍生物的抗菌活性研究，也有不同的结论，刘中强等合成了含左旋多巴环二肽环（DOPA- Ala）和环（DOPAGly）并研究了其抗菌活性，研究发现环（DOPAGly）和环(DOPA-Ala)在实验测定条件下无明显的抗菌活性， 但表现出一定的拮抗乙酸/DMSO杀灭作用的能力。

另外，环二肽还可以作为信号分子调节机体基因表达及代谢。Park 等发现，环（Phe-Pro）作为信号分子可以控制弧菌属致病基因的表达。Srinivasan 等发明了一种碳水化合物代谢改善剂，其活性成分即为环二肽，可以促进GLP-1 分泌，进而改善糖类的代谢。 张艳荣等通过体外降血糖实验，研究了玉米环二肽环（His-Pro）的生物活性，发现该环二肽对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性具有很强抑制能力。

2 环二肽在畜禽养殖领域中的应用

小肽（2-3 个氨基酸残基组成）可以直接被肠道吸收，在保护肠道结构和功能、促进营养物质吸收利用、促进动物生长、提高机体免疫机能方面具有明显优势，进而提高畜禽生产性能和饲料报酬。

然而，目前环二肽在动物生产领域中的应用的方面报道还相对较少。Kumiko 等研究发现，环（L-Leu-L-Tyr） 对豚鼠心肌缺血后功能障碍具有保护作用。 韩国首尔大学微生物研究所Sa-Ouk Kang 团队，从植物乳酸杆菌LBP-K10 的培养液中提取出活性成分为环 （L-Leu-L-Pro）和环（L-Phe-L-Pro），通过空斑形成试验发现其对甲型流感（H3N2）病毒表现出高抗病毒活性，并且该物质在禽流感防治中有取得了显著效果。Sa-Ouk Kang 等的研究还发现，从植物乳酸杆菌LBP-K10 的培养液提取出的环二肽能够有效抑制病原真菌增殖。

Christoph 等发明了一种含有环二肽或其盐的新型饲料添加剂，其中一个氨基酸残基是DL-甲氧基残基， 另一个氨基酸残基是L-构型的赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸和胱氨酸等，这种添加剂可以用于鸡、猪、反刍动物等畜禽的生产。孙安权等根据小肽（尤其是二肽和三肽）的理化性质开发出一种新型的螯合微量元素技术，具有吸收快、不易饱和等特点，在畜禽饲料中应用可减少养殖业50%的微量元素的使用，从而可以大幅减少畜禽粪便中的重金属超标对土地造成的污染问题。

3 展望

目前关于环二肽生物活性的研究主要集中在食品工程、医药开发相关领域，其表现出的细胞间的信号传递、抑制毒素作用、抗癌、镇痛生物学功能，为新药研发提供了很好的素材。 尽管关于环二肽在畜禽生产中的应用报道还比较少，但可以预见，随着对其生物学功能的不断挖掘和无抗养殖进程的加速推进，环二肽及其衍生物在畜禽养殖领域内必将会有更大的应用空间。