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海南医学院附属海南医院海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311

随着我国经济快速发展、生活方式的改变以及人口老龄化，糖尿病(diabetes mellitus，DM)从少见病变成了流行病。最新的糖尿病流行病学数据显示，中国成人总糖尿病患病率为12.8%[1]，已成为十分严峻的社会公共健康问题，而致死和致残的主要原因是糖尿病血管并发症。近年来大量研究表明，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与DM及其血管并发症关系十分密切，本文就Hcy与DM慢性并发症关系的研究予以综述。

1 Hcy的来源及代谢途径

Hcy是一种人体内不能自然合成的含硫非必需氨基酸，其只能由食品中的甲硫氨酸转变而来，其生理意义在于使体内的含硫氨基酸保持均衡。其在人体内主要经过转硫化、再甲基化及直接途径代谢。血浆中Hcy的正常范围是5～15 μmol/L，＞15μmol/L则考虑高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystein，Hhcy)[2]。目前研究表明，影响血浆Hcy的因素众多，其中主要因素包括高血糖、高尿酸血症、睡眠不足、吸烟、饮酒、遗传、高龄等。高尿酸血症患者往往存在内皮功能失调、氧化代谢及血小板黏附、聚集功能异常，导致血糖代谢紊乱，引起血Hcy升高[3]。睡眠不足也会引起体内激素、代谢机制紊乱，从而引起Hcy水平升高[4]。吸烟、饮酒会导致血浆中的叶酸、维生素B12缺乏，从而引起Hcy代谢障碍，因此Hcy升高。而高血糖时对Hcy的影响最显著，同时高血糖患者中高Hcy血症更多，这是因为高血糖患者存在胰岛素抵抗的情况，而胰岛素对氨基酸的代谢有重要作用，胰岛素的缺乏导致Hcy代谢获得性障碍，从而引起高Hcy血症[5]。

2 Hcy与DM血管内皮功能不全

血管内皮功能紊乱(endothelial dysfunction ED)是糖尿病发生动脉粥样硬化和慢性血管并发症重要始动和关键因素[6-9]。近些年多数研究表明血管内皮细胞可被Hcy直接或间接损害，使内皮细胞发生功能障碍，机制可能是由一氧化氮(nitric oxide，NO)为中间介质、内皮血管舒张功能损伤，亦是糖尿病发生多种血管并发症的共同病理基础。国内一项关于新诊断的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者血清Hcy与血管内皮关系的研究采用反应性充血指数(reactive hyperemia index，RHI)评估血管内皮功能，结果显示Hcy水平越高，T2DM合并Hcy患者内皮功能较差，T2DM患者甚至是糖耐量异常的患者均可出现血管内皮功能受损[10]。同时胰岛素抵抗也会导致磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路受损，内皮细胞NO合酶表达受损，NO生物利用度下降，可能导致T2DM合并Hhcy患者的内皮功能障碍更严重[11]。祝志波等[12]研究表明，血清Hcy可通过直接和间接的作用削弱NO对血管内皮细胞的保护从而导致内皮细胞损伤。一方面，血清Hcy可使细胞精氨酸转运蛋白(1CAT-1)的表达和功能被抑制，引起NOS的活性降低，继而导致NO的生成减少；另一方面，血清Hcy直接参与NO反应，加快NO氧化失活，使其生物利用度被降低，可能导致血管内皮功能损害。多项研究表明，Hcy可诱发血管内皮细胞线粒体功能障碍和内质网应激[13]，可增加内皮细胞中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，诱导组织因子的表达及减弱二肽基肽酶Ⅳ的表达，从而启动血栓的形成[14-15]，导致血管内皮功能障碍。

3 DM时Hcy升高的可能机制

许多研究均表明糖尿病人群中血清Hcy浓度是升高的，但机制目前并不是很清楚。可能机制如下：

3.1 胰岛素抵抗或分泌不足胰岛素是机体参与合成代谢的一种激素，其对Hcy有非常重要的调节作用，可通过对肝转硫基酶活性来调节血清Hcy水平。王剑[16]发现在T2DM患者中胰岛素抵抗与血清Hcy之间呈正相关性。胰岛素抵抗时血糖、血脂升高，导致氧化应激增强，Hcy值增高。而在1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)患者中，由于胰岛素的分泌不足，转硫基酶活性下降，使Hcy升高，这与柳洁[17]研究结果是符合的。无论是胰岛素抵抗或者分泌不足时均可能导致血清Hcy代谢障碍。

3.2 高血糖状态在高血糖、高龄、病程较长时，T2DM患者的Hcy水平会越高[18]。白进军等[19]也提示新诊断的T2DM中，血糖值越高，血清Hcy水平越高。此结论与多数研究是一致的，目前病因还不是十分确定，研究指出，血清Hcy和血糖水平有很大关系[20-21]。

3.3 糖尿病肾病许多研究表明，Hcy主要通过肾脏排泄，其在慢性肾功能不全时是升高的[22-25]。糖尿病肾病患者中Hcy水平比一般的糖尿病患者要高，在终末期透析的糖尿病肾病患者的体内升高则较为明显。而肾病时，Hcy水平升高与肾功能不全无关，其主要是通过代谢而实现的。

4 Hcy与DM慢性并发症的关系

多数研究表明，糖尿病患者中血清Hcy水平处于高水平状态，在发生糖尿病血管病变的患者中的Hcy比未出现血管病变的患者明显升高。其主要并发症有如下几种：

4.1 Hcy与DM合并脑血管病变动脉粥样硬化(AS)是急性脑梗死重要的病理基础[26]。T2DM患者较非DM患者更易发生颈部血管斑块风险，特别是合并Hhcy患者其风险更大[27-28]。大部分研究也表明，T2DM及Hhcy均为脑梗死的独立危险因素，也就是说T2DM患者中合并脑梗死者的Hcy浓度要高于单纯DM患者，血糖控制欠佳、高浓度Hcy的患者与脑梗死的发病率成直线关系[29-31]。

4.2 Hcy与DM合并心血管病变有文献指出，糖尿病是引起动脉血管发生粥样改变的危险因素之一，而T2DM患者中冠心病发生的风险比较高[32]。尤其是合并Hhcy血症的T2DM患者，与冠状动脉硬化之间有明确的相关性[33]。其机制一可能是因为糖尿病患者体内胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷，导致糖、脂代谢异常，内脏器官被损伤，使其发生功能障碍，甚至衰竭[34]；其二可能是糖基化终末产物使内皮细胞对Hcy损伤的敏感性增加，两者协同作用加快了血管粥样硬化的发生、发展[35]。并有研究证明当血清Hcy水平每增加5µmoL/L，AS发生率增加60%～80%，Hcy可能作为一种新的危险因素增加糖尿病患者患心力衰竭的风险[36]。

4.3 Hcy与DM周围神经病变糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常见的一种并发症，其发生机制复杂，与糖脂代谢紊乱、炎症反应、氧化应激反应等均有一定的相关性。而Hcy具有促炎、促氧化应激反应等作用[37]，可阻碍胰岛素受体信号传导，使胰岛素抵抗加重，影响糖代谢。并且还可对血管内皮细胞和神经元细胞产生损伤，引起微血管病变及周围神经病变[38]。曾立胜等[39]研究表明，血清Hcy在糖尿病周围神经病变患者中是升高较明显的，提示该并发症可能与Hcy浓度有关。

4.4 Hcy与DM肾脏病变血清Hcy与DM肾脏病变的关系十分密切。Hcy主要的代谢场所之一是肾脏，当慢性肾功能不全时，Hcy经过氧化应激的方式损伤血管内皮细胞功能，使肾小球滤过率下降，Hcy清除被减少，引起Hcy水平逐渐升高[40]，并且Hhcy也是微量白蛋白尿的独立危险因素[41]，定期检测血清Hcy浓度可能有助于糖尿病患者肾病的早期诊断和治疗。

4.5 Hcy与DM视网膜病变糖尿病微血管并发症中最常见、最重要的病变之一是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)。调查发现，血浆Hcy随着DR的严重程度而升高，提示Hcy可能与DR关系密不可分[42]。田景明[43]研究也表明血清Hcy水平升高可能对糖尿病视网膜病变的发生、发展产生了重要的影响。因此通过检测血清中Hcy浓度发现高同型半胱氨酸血症，可能对早期发现糖尿病视网膜病变有帮助。

5 Hcy与降糖药

国内外众多研究表明糖尿病患者中血清Hcy浓度升高已经是一个不争的事实。例如双胍类、胰岛素增敏剂、噻唑烷二酮类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-Ⅳ抑制剂、GLP-1受体激动剂等机制不同的降糖药物对血清Hcy水平的影响也不同。

5.1 二甲双胍作为T2DM患者的一线用药，其对DM患者血清Hcy水平影响的研究目前并不多，其机制可能是一方面二甲双胍通过减少肝糖异生及肝脏输出，促进无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性及纠正代谢紊乱，从而改善Hhcy血症[44]；另一方面可能是激活了腺苷酸活化蛋白激酶通路，从而降低Hcy对内皮细胞的损伤，同时二甲双胍还可以降低细胞内的羟自由基、氧自由基及超氧阴离子水平来抑制血管内皮细胞的氧化应激，发挥血管内皮细胞的保护作用[45]。但蒋燕等[46]认为若长时间服用二甲双胍会使T2DM患者体内维生素B12下降、Hcy水平升高进而引起高Hcy血症。关于二甲双胍对DM患者血清Hcy的影响目前仍存在不同的观点，有待临床进一步探究。

5.2 噻唑烷二酮类代表药物为吡格列酮。其降低血清Hcy的机制一方面可能是通过改善肝脏参与的蛋氨酸循环酶活性，继而改善脂肪细胞的胰岛素敏感性及胰岛素抵抗[47]。另一方面可能是通过促进胰岛素受体的表达，提高机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，从而可降低血清Hcy水平[48]。而汪军[49]研究试验组用药后确实证明了吡格列酮在改善胰岛素抵抗、降低Hcy及血糖方面优于二甲双胍。

5.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂有关α-葡萄糖苷酶抑制剂和Hcy之间关系的研究较少，王亮萍等[50]研究证实经阿卡波糖治疗后血糖水平及血脂、胰岛素抵抗指数、血清Hcy等指标较前下降，80%的糖耐量减低患者血糖转为正常，表明α-葡萄糖苷酶抑制剂与血清Hcy可能存在着一定关系，机制可能与阿卡波糖可增加胰岛素的敏感性，降低血糖，改善血管炎性反应有关，从而降低血清Hcy水平。

5.4 胰岛素促泌剂那格列奈是一类快速作用的非磺酰脲类胰岛素分泌剂。它的“快闭”作用不仅可以预防高胰岛素血症，而且还保护了B细胞功能，联合其他降糖药可改善患者糖代谢、降低胰岛素抵抗，减轻氧化应激反应，从而降低血清Hcy浓度，有效改善患者血糖水平，对糖尿病及其血管并发症具有重大影响作用[51]。

5.5 DPP-Ⅳ抑制剂目前DPP-Ⅳ抑制剂和Hcy关系的研究甚少。其中沙格列汀作为DPP-Ⅳ抑制剂，具有高选择性和竞争性，不仅可以降低血糖，还能增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性，改善胰岛功能。血清Hcy可作为T2DM肾功能损害程度的评估指标，其水平越高，肾损害越重。而沙格列汀具有独立于降糖的肾脏保护作用，通过改善肾功能，可延缓血清炎性因子Hcy对DM肾脏的损害[52]。

5.6 GLP-1受体激动剂血清Hcy另一重要的代谢器官是肝脏，凡是能影响肝脏损伤的因素都有可能影响Hcy水平的变化。肝内存在GLP-1受体，其类似物利拉鲁肽可与其结合产生生物学效应，通过抑制氧化应激、炎症反应及肝纤维化等多种途径改善肝功能，提高其对Hcy的代谢率，降低Hcy浓度，从而进一步改善肝功能[53]。刘重梅等[54]研究也表示在临床治疗肥胖2型糖尿病患者的过程中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可通过改善胰岛素抵抗、降低Hcy水平，降糖的同时有利于延缓糖尿病血管并发症。

5.7 SGLT-2抑制剂达格列净是一种新型的治疗DM药物，属于SGLT-2抑制剂的一种。有研究指出达格列净联合二甲双胍治疗T2DM时可降低血清Hcy水平，其原因可能是达格列净可通过促进肠降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多个路径保护胰岛素β细胞功能，改善患者自身血糖水平，极大可能避免因高血糖而加剧微血管病变的进展[55]。同时达格列净能够抑制肾小管SGLT-2的表达，抑制肾脏血管重构，改善肾功能，降低DN患者血清Hcy水平，从而延缓肾病发展[52]。

5.8 胰岛素其是机体内唯一的降糖激素。在妊娠期DM中可有效降低机体内炎性因子水平，减轻机体胰岛素抵抗与炎性反应，从而降低血清Hcy水平，改善母婴结局[56]。这与梁菲等[57]研究结果是一致的。而朱明喆[58]研究均表明门冬胰岛素联合中药亦能降低血清Hcy水平，其机制可能与改善胰岛素抵抗有关。无论是胰岛素联合其他降糖药亦或是联合中药治疗，均能降低血清Hcy水平，改善机体功能，延缓DM并发症。

6 小结

随着研究的深入，人们逐渐意识到血清Hcy在糖尿病及其血管并发症中的重要地位。通过改善生活方式、使用药物降低Hcy水平可能有利于延缓DM微血管和大血管并发症的发生发展。目前对于高Hcy血症主要的药物干预治疗以补充小剂量叶酸为主，但近年来某些降糖药物如DPP-Ⅳ抑制剂、GLP-1受体激动剂以及SGLT-2抑制剂等对血清Hcy的影响也越来越受到关注。GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂均为具有明确心肾获益的降糖药物，其是否可通过影响Hcy间接发挥心血管和肾脏保护作用有待于进一步研究。因此血清Hcy将来也许有望成为降糖药物防治糖尿病大血管和微血管并发症的新靶点。