张谍，张晨，王立非

作者单位：国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院放射科，深圳518000

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的中间状态和关键环节，病理改变以细胞外基质沉积为特点，是影响各种慢性肝病的重要预后因素[1]。肝纤维化的诊断金标准是肝组织穿刺活检，但其属于有创检查，具有出血、感染的风险，而且结果受抽样误差、观察者差异的影响[2-3]。因此早期、无创性地诊断肝纤维化并进行准确分期对于及时干预治疗、控制肝纤维化进展具有重要意义。

基于医学图像的影像组学(radiomics)分析能够从图像中提取高维的特征并用于疾病的诊断、分期及预后预测等[4-5]。相较于传统的视觉评估，影像组学分析具有更全面、更客观及定量化的优点。研究表明，评估肝纤维化时，基于磁共振(magnetic resonance，MR)图像的影像组学分析较计算机断层扫描(computed tomography，CT)图像更具优势[6]，因此本文目的在于对磁共振影像组学在肝纤维化诊断及分期中的应用现状进行综述。

1 影像组学的概述

影像组学是由Lambin 等[4]提出用于医学图像分析的方法，能够从图像中提取大量的、肉眼无法识别的多种图像特征。现已广泛应用于超声、CT、MRI 及正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)等医学图像的分析。其一般流程包括：(1)图像获取与重建：不同的扫描设备可能具有不同扫描参数。因此，标准化、高质量的图像一直是制约影像组学发展的重要因素；(2)图像分割：准确分割病变区域同样是进行影像组学分析的重要基础。目前，手动、半自动及全自动的分割方法均已应用到不同的研究中[7]；(3)特征提取及筛选：根据分割后的二位(two-dimensional，2D)或三维(three-dimensional，3D)图像可提取多种形态学、直方图、纹理[灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)、灰 度 游 程 矩 阵(gray-level run-length matrix，GLRLM)、灰度梯度特征(gray-level gradient matrix，GLGM)等]及高阶特征。再利用统计学方法从中筛选出最具有价值的特征以进行后续分析；(4)数据分析：通常情况下，筛选后的最佳特征可独立或与临床资料结合共同建立有效的数学模型(如：逻辑回归、支持向量机等模型)，应用于疾病的鉴别诊断、预后预测、疗效评估等。

2 磁共振影像组学的应用

2.1 常规T1及T2加权图像的应用

研究证实基于T1 及T2 加权图像的影像组学分析在肝纤维化的评估中有重要的应用价值。Yu 等[8]构建大鼠肝纤维化模型并进行磁共振扫描，同时提取T1及T2加权图像的影像组学特征，结果显示基于T1 加权图像(四分位数间距和方差梯度)及T2 加权图像(峰度)的GLGM 特征对肝纤维化评估均具有良好的分类效能，AUC 值≥0.9。Schawkat 等[9]发现在区分非进展期(METAVIR 分期：F0～F2 期)与进展期肝纤维化(F3～F4 期)时，T1 加权图像的纹理参数较T2 加权脂肪抑制图像的纹理参数具有更高的分类准确度(85.7% vs. 61.9%)。该研究[9]进一步分析发现T1加权图像纹理参数与磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)具有相似的区分能力，但T2 加权脂肪抑制图像的分类效果明显低于MRE。Ming 等[10]人提取T1 加权图像的影像组学特征并建立多个数学模型用于肝纤维化分期。结果显示最小绝对收缩和选择算子结合支持向量机的影像组学模型对肝纤维化的分期性能最佳(AUC值为0.81～0.96)，尤其是在判断有无肝纤维化时该模型具有突出价值，AUC 值达0.95～0.97，准确度达88.67%～91.67%。这些研究似乎反映了T1 加权图像对肝纤维化评估具有更高的价值。但实际上，T2 加权图像的潜在应用价值也不应被忽略。Michael 等[11]证实T2 加权图像的纹理参数区分患者有无纤维化的AUC 值为0.87，而且将年龄及其他变量(肝脏脂肪参数和横向磁化率)纳入综合分析后能达到更好的诊断效能(AUC 为0.91)。近期也有研究证实了非增强的正相位及反相位T1加权图像、T2加权图像的影像组学特征对显著肝纤维化(≥F2期)的分期均具有出色的诊断效能[12]。

2.2 磁共振增强扫描的应用

MR 双对比增强(超顺磁性氧化铁+钆酸喷葡胺)能够通过提高纤维组织信号并降低非纤维化的肝实质的信号以增加肝纤维化的识别能力[13-14]。据此，基于双对比增强图像的影像组学分析也应用于肝纤维化的评估[15-16]。双对比增强图像的纹理参数能有效地鉴别非进展期和进展期肝纤维化，其分类准确度达88.2%[15]。此外，对于显著肝纤维化来说，其AUC 值、敏感度和特异度分别为0.89、90%和78%[16]。因此，基于双对比增强的MR图像分析能够为肝纤维化评估提供重要补充。

肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)已广泛应用于肝脏疾病的诊断，甚至能够评估肝脏储备功能[17]。Park 等[18]的一项研究纳入了436 名病理证实的肝纤维化患者，提取肝胆期图像影像组学特征，最终利用肝脏强化程度+长行程低灰度强调(GLRLM)+最大概率(GLCM)+熵(GLCM)共同构建影像组学模型用以评估肝纤维化分期(AUC值≤0.910，分类准确度≤0.821)，而且该研究还证实了影像组学模型对肝纤维化分期的性能明显好于临床常用的肝纤维化/肝硬化评估指标[天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(AST-to-platelet ratio index，APRI)和肝纤维化指数4(fibrosis index based on the 4 factor，FIB-4)]。最近，一项Gd-EOB-DTPA 增强MR 研究[19]首次利用多期动态增强图像的影像组学特征和时域信息共同构建动态影像组学模型，结果表明该模型在验证集中对显著纤维化(Scheuer 评分≥S2；准确度=0.875，AUC=0.867)、进展期纤维化(Scheuer 评分≥S3；准确度=0.828，AUC=0.874)及肝硬化(Scheuer 评分S4；准确度=0.850，AUC=0.9)的评估具有较好的分期效能。因此动态影像组学模型对肝纤维化评估具有良好的应用前景，但未来仍需更多的中心进行验证及合理评估动态影像组学模型的有效性及泛化能力。

2.3 其他磁共振成像序列的应用

磁共振质子密度图像具有较高的信噪比，而且不受横向弛豫及弥散信息的影响，能够反映基本的结构信息。Yu等[20]利用质子密度图像的纹理特征与肝纤维化程度进行相关性分析，发现GLCM特征(相关性和对比度)与肝纤维化程度呈中-强相关。近期研究[21-22]证实了ADC图的直方图参数与肝纤维化的分期有关。Qiu 等[23]利用不同b 值的DWI 图像(0、400、800 s/mm2)提取的影像组学特征构建诊断模型，结果显示该模型对肝硬化具有突出的诊断价值，分类准确度及AUC 值分别为0.926、0.968。此外，在肝纤维化的评估中，基于其他功能序列[如：扩散峰度成像[24]，磁敏感加权成像[25]，血氧水平依赖功能磁共振成像[26]]图像的直方图分析也具有一定的价值，但同时实际应用也受图像分辨率、肝脏铁沉积及稳定性有待验证的限制。此外，一些磁共振定量参数图相关的直方图分析同样具有良好的应用前景，比如T1 定量图[27]、定量磁敏感图[28]。总的来说，这些研究说明除了常规MRI 序列图像外，其他MRI 序列图像的影像组学特征对肝纤维化的分期也具有重要的持续研究价值。

3 MRI影像组学在肝纤维化评估中的重要问题

与肺癌、肝癌等肿瘤性病变不同的是肝纤维化属于弥漫性疾病，因此进行MRI 影像组学分析时存在一些特殊的挑战和困难。

3.1 不同影像组学软件及影像组学特征的重要性

多种不同的影像组学软件或自主开发的程序已广泛应用于影像组学研究中[29]。近期，不同软件对诊断结果的不一致性受到广泛关注[30-31]。然而，目前不同软件对评估肝纤维化的潜在影响尚未见系统性报道。而且，通常来说一阶特征(直方图特征)较二阶特征(纹理特征)具有更好的可重复性[32]，一方面可能是由于不同软件内置的计算参数有关[31]，另一方面也可能是由于纹理特征对原始图像的自身特点更加敏感有关[32]。总之，不同软件以及不同的影像组学特征可能对肝纤维化的评估结果产生偏倚，未来须进一步探索这些因素的影响。

3.2 感兴趣区选择的重要性

影像组学特征提取是基于感兴趣区(regions of interest，ROI)范围内进行的，故对肝脏ROI 的选择显得尤为重要。目前多在单一层面的2D 图像上进行特征提取，即：选择肝门或门静脉右支水平的图像沿肝缘或肝右叶进行广泛勾画，也可选择范围较小的、局部信号均匀的区域作为ROI。实际上，目前对于肝纤维化影像组学分析ROI 选择的争论并未得到统一。研究表明[11]，全肝ROI 和局部ROI 所提取的图像特征对肝纤维化的分期效能并没有显著差异。但也有研究证实ROI 的大小可能导致模型分类效果的不同[6]。此外，手动选择2D 或3D (全肝)的ROI 均需较长的时间才能完成[33]，这进一步限制了影像组学在肝纤维评估中的研究和应用。最近，有研究基于3D-Unet和迁移学习的方法对全肝进行自动分割[19]，能够显著节省手动勾画ROI 所需的时间。但是大多数患者肝纤维化是一种不均匀的、慢性的连续过程[34-35]，这说明了即使是将全肝作为ROI也将引入一些不可避免的混杂因素[36]，进而影响最终的评估效果。总之，目前亟待建立一种高效的、统一的及适用性更广泛的ROI 选择策略，未来以期基于人工智能的方法带来重要突破和进展。

3.3 影像组学形态学特征的重要性

有研究表明肝脏形态学特点的变化在一定程度上能够反映肝纤维化的严重程度，尤其是对肝硬化的诊断价值更高。Ozaki等[37]发现肝硬化患者肝中静脉引流区体积下降明显，其他区域的体积则相对增大。肝脏表面结节评分、肝脏整体或局部的形态学变化与肝纤维有关[38-40]。这些研究仅考虑了边缘结节或肝脏体积的变化，且这些方法对早期识别肝纤维化的检测能力是有限的。基于影像组学的形态学特征能够描述ROI的表面积、大小、体积及形状等诸多特点。因此，影像组学形态学特征可能为肝纤维化的精确分期提供更多的、客观的定量信息。但全肝及不同肝段(叶)的形态学分析需基于适当的图像分割策略，而且肝脏整体形态存在个体差异，这些都将是未来进一步研究须面对的重要挑战。

3.4 慢性肝病病理特点的重要性

慢性肝病通常以肝纤维化、脂肪变性、炎症及铁沉积等为特点[41]。这些病理变化常同时存在于慢性肝病患者中[41]。另一方面，不同的病理变化对磁共振信号具有不同程度的影响[42]，如：肝纤维化及炎症能够增加组织细胞外容积，导致T1值升高[43]。Verloh等[44]发现肝脏实质的相对强化程度不仅与肝纤维化有关，而且与炎症水平相关。这些引起磁共振信号变化的复杂病理状态可直接引起影像组学特征的变化。因此，评估脂肪变性、铁沉积及炎症程度进行多因素分析是未来利用磁共振影像组学进行肝纤维化分期需要解决的另一重要问题。目前一些定量磁共振技术能够无创地衡量肝脏的脂肪分数[45]、铁沉积程度[46]，未来有望用于联合诊断及分析，进一步优化影像组学特征的诊断效能。

4 小结与展望

磁共振影像组学分析对肝纤维化具备较好的分期和诊断能力，有望成为无创的、定量化的肝纤维化评估的工具，并为病情预后提供有力的客观证据。在肝纤维化的评估中，除需克服影像组学分析自身方法学上的局限性之外，还受到慢性肝病病理状态的严重影响。进一步的研究需对不同病因、不同病理状态进行更深入的分析，同时可结合人工智能等新技术进行开发探索，扩大磁共振影像组学分析的实际应用场景及价值。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。