李佳辰，刘光耀，黄文静，李敏，程秀，李洁，张静*

作者单位：1.兰州大学第二医院核磁共振科,兰州 730030；2.兰州大学第二临床医学院,兰州 730030

癫痫是最常见的严重脑部疾病，是一种由于大脑神经元突发异常放电，导致短暂性大脑功能障碍的一种慢性疾病。在难治性局灶癫痫患者中，大约有1/4的患者在MRI上表现为阴性，其中最多见的是颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)[1]。TLE 致痫灶主要源于颞叶内侧结构，脑电图表现为颞区异常放电，约占成人癫痫病例的40%[2]，其机制尚未完全阐明，且病因复杂，症状性病因常见的有颞叶海马硬化、感染性病变、颞叶皮质发育畸形颞区肿瘤等[3]。癫痫发作时常呈单纯或复杂性局灶性表现，可伴有全身强直阵挛性发作。TLE患者随着病程延长常表现为记忆力减退、认知障碍及情绪改变等[4]。TLE 会导致大脑结构及功能发生改变，小脑虽然相对于大脑皮层独立存在，然而越来越多的研究证明小脑对于癫痫的成因有重要影响。一直以来，小脑被认为在控制机体运动行为方面发挥重要作用，近年来某些研究发现小脑也会影响非运动行为[5]，包括注意力、执行控制、语言、工作记忆、学习、疼痛、情绪和成瘾等方面，神经影像学和神经心理学数据为这一观点提供了有力的支持[6]。除癫痫外，小脑还关涉其他多种神经和精神疾病，包括共济失调、肌张力障碍、特发性震颤、帕金森病、中风、多发性硬化症、自闭症谱系障碍、阅读障碍和精神分裂症等[7]。对于癫痫的小脑研究较少，然而小脑对于癫痫的意义重大，在癫痫发生明显运动症状之前，就可以观察到癫痫发作期间小脑神经元的改变[8]。小脑不仅仅被动参与了癫痫的发作，还可能是癫痫发作活动的驱动因素，TLE 与小脑之间存在双向功能联系。光遗传学研究以及动物脑部电刺激试验均能解释通过调节小脑可以实现对癫痫发作强有力的抑制[9]。在动物实验中使用光遗传学的方法按需激发小脑深核中谷氨酸能神经元，成功地抑制了TLE发作[10]。不同的癫痫类型、病程长短及用药情况也会影响大脑和小脑在结构与功能方面的改变，表现为脑结构及功能连通性的异常。一项关于难治性TLE的研究表明[11]抗癫痫药物的使用导致右侧小脑的微结构改变，表现为各向异性分数(fractional anisotropy，FA)增加及平均扩散系数(mean diffusivity，MD)减少。在抗癫痫药物的使用对于癫痫患者脑影像的研究中[12]发现小脑的低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)发生改变，提示小脑作为癫痫内在受影响的区域，可能会成为有效治疗靶点。先进的磁共振成像技术有助于确定癫痫患者大脑的结构和功能改变以及明确癫痫发生的原因和后果[13]。功能磁共振成像技术有先于结构而反映癫痫亚临床阶段功能改变的优势，可以反映TLE患者脑功能连接及脑网络改变；结构成像上，通过对三维等体素结构成像(sagittal three-dimensional T1 weighted images，3D-T1WI)数据处理可以发现脑体积、皮层厚度的改变，量化大脑结构信息；弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可构建白质纤维束，反映脑-小脑通路的变化，为癫痫状态下小脑回路的改变提供了可视化的影像学证据。

1 TLE患者小脑结构研究

TLE患者小脑结构常常发生改变，其中小脑萎缩性改变在TLE 患者中比较常见，其病理机制是浦肯野细胞死亡、局部篮状细胞和颗粒细胞损伤以及胶质增生[9]。大脑皮层及皮层下结构，包括基底节、丘脑、脑干及小脑等构成了癫痫的发放及传播网络[14]，脑细胞的损伤造成脑网络的改变。小脑的改变也会反作用于癫痫的发生与发展，小脑病理学的改变为其结构与功能的改变提供了理论基础。

1.1 小脑体积改变

TLE患者小脑结构常发生改变，最突出的表现是小脑体积异常。使用基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)分析方法对3D-T1WI进行分析，研究显示[15]TLE患者存在海马外弥漫性灰质萎缩，其中包括小脑体积萎缩，并且在纵向研究中还发现小脑的进行性萎缩现象。类似的一些研究均证实了TLE患者存在小脑萎缩现象[16-18]。另一项研究[19]从双侧大脑半球的角度切入，研究脑-小脑灰白质的体积，发现海马硬化性TLE大脑和小脑灰质体积明显不对称，小脑与幕上结构联系紧密。然而此前的研究都较为粗略地测量小脑体积而并未从小脑亚结构入手进行研究，2018年，Marcian等[20]从小脑亚结构水平对TLE患者进行小脑体积测量，发现TLE患者小脑蚓部体积增大。这一现象在动物实验中得到证实，小脑蚓部靶向光遗传学干预可抑制TLE小鼠模型中的自发性海马癫痫发作[8]。小脑亚结构的体积改变可能与认知及癫痫发展情况有关，最新的研究表明[21]，难治性单侧TLE患者的小脑小叶表现出不同的体积变化特征，对侧小脑第Ⅱ小叶的灰质体积与癫痫持续时间呈负相关，与认知评分呈正相关。除了灰质体积，在小脑白质体积也发生了改变。研究表明新诊断TLE患者与慢性癫痫患者存在小脑白质体积减小，意味着小脑是与部分性癫痫的发展相关的易感结构[22]。小脑体积的改变是一种潜在的复杂机制，它的改变可能是癫痫发生的结果，也可能是癫痫发生的原因，而病程或抗癫痫药的使用也会影响小脑形态结构改变。小脑分叶、分区作为更深层次的结构研究，在日后的研究中需结合临床数据如认知情况分析及术前术后的病情评估，以期提供更丰富的信息。

1.2 小脑白质纤维束改变及白质网络异常

在结构上，小脑主要通过多突触通路与对侧大脑相通：脑桥水平的输入突触和将来自小脑皮层的信息通过小脑深核传递到丘脑，最后传递到大脑皮层各个部分的输出通道[23]。小脑对癫痫的作用最可能的机制源于浦肯野细胞的抑制作用及其对皮质区域的广泛投射[24]。DTI 是一种针对大脑白质的无创性成像技术，通过DTI 技术，可以对大脑白质进行纤维束追踪，分析白质纤维完整性以及在一定程度上反映白质损伤程度。Riley 等[25]的研究发现TLE 患者DTI 微观结构机制的改变，即双侧小脑前叶FA 降低，而双侧小脑前叶完整性又与执行功能表现相关，会影响TLE 患者认知功能。在一项基于体素评分的Meta 分析中[26]，包括10 项关于局灶性癫痫的研究，其中TLE 研究一致地报告了胼胝体、小脑、钩状束和颞叶中的FA 值减少，FA 量化了白质中水扩散的方向，而小脑FA 值减少可能可能由小脑白质轴突的直接损伤或癫痫网络白质部分传播异常所致。癫痫患者小脑与大脑皮质之间联系紧密，在一项对单侧TLE患者白质网络的研究中[27]，利用聚类分析的方法将全脑识别为14 个白质网络，再计算白质网络之间以及白质网络与灰质之间的功能连接，结果发现小脑白质与大脑皮层之间的功能连接减少，意味着小脑与大脑皮层之间存在功能失调的相互作用。

除了小脑与大脑皮层之间的传播通路外，小脑与海马之间的相互作用也值得关注，有研究[28]使用概率约束球形反卷积纤维束成像报告了连接海马和小脑的直接白质束；Watson 等[29]使用狂犬病病毒作为小鼠的逆行跨神经元示踪剂，发现背侧海马体接收来自小脑不同区域的输入。这些证据表明功能完整的小脑-海马之间存在解剖学上的联系以及行为过程的同步性，它们之间的相互作用是正常活动必需的。然而，小脑在解剖学和生理学上如何与海马结合形成特定环路以维持这种交流仍然未知。有研究通过小鼠TLE 模型，揭示了癫痫发作期间小脑与海马之间存在动态相互作用，SPECT表明小脑中的血流量显著增加，并且在长期癫痫持续状态后，在海马和小脑中都观察到神经元细胞丢失[30]。最近的一项研究[31]发现靶向激活小脑顶核可抑制海马异常放电从而抑制TLE 发作。未来研究的目标是探求小脑如何在个体水平上影响海马体，此外还需要绘制这些大脑区域之间的完整解剖通路。

2 TLE患者小脑功能研究

在静息状态下,人类的大脑仍然存在着功能活动，即自发性的神经元活动，而神经元活动伴随着局部脑血流的增加，导致局部血氧水平改变，继而引起血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)信号发生改变，基于此原理的静息态功能磁共振成像被广泛应用于中枢神经系统疾病的网络机制的研究[32]。TLE患者在脑微观结构上的损伤，也导致了局部神经元的代谢及脑组织灌注异常。

2.1 小脑功能连接及网络改变

小脑与大脑皮层的多突触连接结构使得小脑通过不同的途径以不同程度的强度连接到大脑皮层的多个区域，有试验[33]对于小脑深部核团与大脑皮层进行静态与动态功能连接的研究发现伴全面性强直阵挛的TLE 患者小脑齿状核与大脑多个脑区之间存在功能连接的改变。小脑通过多种途径影响各种下游靶点，而被破坏的小脑-大脑途径可能导致TLE 认知受损以及癫痫发生和癫痫活动传播的调节。

TLE 发作形式复杂，常伴有运动症状，基于种子点的大脑功能连接(functional connectivity，FC)分析揭示了小脑-大脑FC的破坏。有研究通过对右侧TLE患者小脑齿状核进行体素分析来研究小脑-大脑网络的功能网络[34]，结果发现齿状核与大脑运动皮层的FC 发生改变，小脑-大脑功能网络遭到破坏，并且右壳核和右小脑第Ⅴ小叶(与运动相关的小脑皮层)之间出现FC强度降低，这可能是其运动症状产生的原因。

小脑除了在TLE 运动功能异常中扮演重要角色外，也参与机体的认知功能改变。前额叶是主要的执行结构，小脑第I小叶与前额叶皮层相连，参与高级认知功能，特别是执行控制功能。文献[35]发现右侧TLE 患者小脑第Ⅰ小叶与顶下小叶FC增加，从而影响执行网络，这可能是对TLE 患者执行功能障碍产生的补偿作用。除了在执行控制网络方面的影响以外。对TLE患者小脑在警觉网络中的改变也有所研究，而警觉性是认知的一项重要的子功能，Zheng 等[36]发现在TLE 患者注意力网络测试的fMRI 研究中，小脑激活较正常对照组下降，提示警觉网络损伤。另一项研究通过全脑体素FC 分析提取丘脑静息态功能脑网络，发现右侧TLE患者丘脑与双侧小脑FC减低，也提示患者内在警觉性降低[37]。有研究[34]使用注意力网络测试评估了患者的注意力功能，结果表明致癫痫灶同侧的小脑-大脑功能网络被破坏，进而导致TLE 患者的注意力缺陷受损。这在另一项研究中得到证实，即右侧TLE 患者存在异常的大脑活动以及脑-小脑功能连接异常[38]，其原因可能是注意力缺陷的代偿，说明了小脑在TLE 患者中的代偿作用。在伴认知障碍的TLE 患者中，小脑也扮演着重要的角色。有研究观察到包括小脑在内的部分脑区异常活动，可能是机体的失代偿造成的[39]。Hu 等[40]研究发现部分性癫痫患者右侧小脑前、后叶的局部一致性降低，可能是癫痫放电后神经网络和脑功能受损所致。而右侧小脑半球损伤又会引起语言相关排序能力减低[41]，所以部分性癫痫影响小脑结构的改变，在临床上可能会引起语言相关认知功能的减退。

功能脑网络的改变进一步揭示了TLE 中小脑的激活。背侧注意网络(dorsal attention network，DAN)是指支持持续注意力和工作记忆的皮质区域网络。一项关于小脑的fMRI研究表明[42]，背侧注意力网络的皮层节点与小脑腹侧第Ⅶ/Ⅷ小叶附近的区域具有内在的功能连接，研究表明皮质小脑束的连通性，可以预测在视觉注意和视觉工作记忆任务期间受试者的小脑激活，小脑下部第Ⅷ小叶也有助于工作记忆能力，并且在某种程度上独立于运动执行功能[43]。这些发现强烈支持DAN在功能上有一部分延伸到小脑的观点，难治性TLE患者频繁发病可能会损伤皮质并干扰DAN[44-45]，导致脑功能网络连接的改变。除背侧注意网络外，小脑还参与TLE 默认模式网络(default model network，DMN)的改变，正常人群中小脑蚓10 区与DMN 一同处于激活状态。有研究证明[46]，小脑蚓10 区与右侧背外侧额上回间的功能连接增强，且与病程间呈显著负相关。这说明默认网络的异常活跃会随着病程的增长呈逐渐减弱的趋势，而它并不是TLE 的最终结果，是TLE 发展中的一个变化过程。此外，癫痫活动可能会破坏网络互动，并进一步影响信息交流。通过对TLE 皮层下唤醒系统和皮层网络之间功能连接的研究[47]，研究者发现双侧小脑和后脑岛的区域功能连接显著增加，从小脑到前额叶皮层的抑制作用减弱，患者小脑到皮层的活跃的支配神经相对增加，呈现了癫痫活动的进展。这可能有助于癫痫终止、激活皮层下上行网状激活网络，最终导致皮层唤醒。这表明小脑与大脑皮层之间存在相互作用，并且在TLE中作为重要角色参与了网络的调控。

目前对于TLE 患者的大脑网络变化的研究广泛，最近的一项研究[48]将图论与先进的机器学习的方法相结合用来识别TLE患者静息态磁共振脑网络的变化，助于对TLE患者与健康人脑网络进行分类，在与支持向量机结合的多个子网络中，小脑网络的分类准确率最高，发现TLE 组小脑网络枢纽数量及节点效率增加，这可能表明小脑在TLE 发展过程中的自我调节作用，也说明小脑在TLE中扮演重要角色。

总之，这些结果表明复杂的认知功能需要广泛和相互协调的网络。皮层和皮层下重要区域之间的断开会损害信息传递，从而导致TLE 的认知障碍。脑网络概念的引入便于更好地理解癫痫患者脑结构改变。这种无创的反映机体异常脑功能的成像技术提供了异常脑区的信息，但大脑区域之间连接的本质是具有不确定性的，并且会随着时间推移与认知状态的改变而发生变化，在未来研究中应使用动态功能连接的方法构建脑网络，并且随着机器学习方法在脑影像的应用，在对于TLE 脑网络的识别及个体水平预测、术前对于功能区的保护方面以及对于癫痫病理生理机制的探究和癫痫患者耐药性用药的研究提供方向。

2.2 小脑灌注改变

癫痫患者发作期间伴随着脑细胞的不规则放电，神经元细胞的耗氧量及周围组织的灌注及代谢情况将发生改变。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)以自由扩散的水作为内源性对比剂，非侵入性地评估脑血管生理学，评价组织灌注水平，可以无创定量测量脑血流量。ASL在癫痫病中的应用主要有致痫灶的检测[49]、TLE 偏侧化显示[50]以及脑部异常灌注区域与癫痫病理生理相关性研究。然而目前对于癫痫患者小脑ASL 灌注研究仍较少，且主要以单光子发射计算机断层扫描研究居多，多项研究[51-53]观察到TLE患者发作期间小脑灌注异常，一项来自日本的研究[54]，对比了ASL与氟18标记脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET)在TLE 中的灌注成像，FDG-PET和ASL在TLE中存在相似和不同的区域分布，反映了脑血流和代谢的区域匹配和不匹配情况，但是研究中对于小脑区域却没有体现灌注的异常。Galazzo 等[55]利用ASL 进行预处理，构建基于ASL 的大脑的FC，结果提示耐药性TLE 患者默认模式网络与小脑功能连接减低，以及半球间功能连接障碍。此外，Lee等[56]利用ASL构建TLE患者的脑功能网络，结果显示以ASL构建的功能网络较DTI构建的结构网络，能更显著的反映脑网络的连通性改变。ASL与BOLD互补的功能连接分析以及脑网络的构建为表征这种“网络疾病”的病理机制提供新的见解。

ASL技术作为一项无创性评估组织灌注情况的新技术，具有较高的研究价值与应用前景，但其对于大脑灌注的鲁棒性不如FDG-PET，且目前的研究成果较少，未来需要优化ASL 方法，来提高灌注敏感性，为临床及科研提供更多信息。然而ASL 作为一种直接测量大脑灌注的方法而非间接基于脑细胞血氧水平反映大脑活动的方法，使得基于ASL 进行大脑功能连接及脑网络的构建成为一种未来研究TLE 的新方法，为揭示TLE病理生理机制提供新方向。

3 展望与总结

TLE 发作形式多样、病理机制复杂，临床上对于癫痫识别以及探究其发病机制以期对癫痫患者提供个体化治疗是至关重要的。未来需要多中心、前瞻性、大样本的影像学研究与临床数据相结合，探索小脑在TLE中的作用以及小脑对于TLE发生发展的重要意义，进一步研究小脑与大脑通路以及小脑与海马之间的关系。随着人工智能的快速发展，未来将机器学习方法应用于磁共振脑成像技术将成为一种必然趋势，今后的研究方向可利用机器学习与磁共振结构或功能数据相结合的方式构建脑网络，探究小脑在全脑发挥的作用以及与临床症状学以及认知、情感改变之间的关系。

综上所述，对于TLE 这样一种涉及全脑的网络疾病，VBM以及DTI 等结构成像，可以反映TLE 中小脑体积萎缩，白质微观结构及白质纤维束的异常改变，揭示癫痫活动在小脑的传播异常的原因；功能成像技术对于小脑活动的改变和小脑与全脑其他脑区的联系以及小脑网络构建具有重要作用，这些小脑的功能改变与认知、情绪以及语言改变等方面联系紧密。ASL 作为一种无创的便捷的反映脑灌注的磁共振技术，揭示TLE 发作过程中小脑的灌注改变以及与脑功能结合反映小脑的异常改变。多模态的磁共振成像技术对于TLE 相关脑结构、脑功能、脑灌注以及脑网络的探索具有重要意义。这些技术的应用能够为患者的病情评估、手术适应证及用药治疗等提供更多有价值的信息，指导临床诊断及治疗。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。