李应东

肿瘤相关的心脏疾病已成为限制肿瘤治疗效果的严重并发症之一。研究表明，癌症病人心血管疾病和心力衰竭发病率增加，癌症病人常死于心力衰竭，与心力衰竭有关的循环因子促进肿瘤生长发育，证明两种疾病之间存在因果关系[1]。心血管毒性是各种放疗与抗癌疗法的潜在短期或长期并发症，部分药物如环素或其他生物制剂可造成潜在的不可逆转的临床严重心脏功能障碍。虽然与经典放疗、化疗剂相比，靶向疗法被认为毒性更小、耐受性更好，但有罕见且严重的并发症，需要更长的随访来确定肿瘤相关心脏副作用的确切特征和结果，其中一些副作用是不可逆转的，导致渐进性心血管疾病。因此，开发、预防、监测和治疗心脏副作用的潜在药物是医学界面临的一个重要问题。

1 肿瘤心脏病学(oncocardiology)

肿瘤心脏病学是识别、预防和治疗肿瘤治疗时出现的心血管并发症(如高血压、心力衰竭、血管并发症和心律失常)的一门医学学科。随着癌症幸存者数量的增多和新的癌症治疗导致的心血管并发症的增加，近些年来，这门学科得到心脏学领域的关注。肿瘤相关的心脏疾病包括心肌病、冠状动脉疾病、血管性心脏病和心脏传导异常，与常用的抗癌药物和放射治疗相关[2]。在不损害抗癌疗效的情况下降低心脏毒性是研究者关注的焦点，目前，有效预防辐射相关心脏疾病药物的临床数据较少，且临床前研究数据表明，有效的预防药物虽有，但是还不能应用到治疗放射性心肌疾病当中。因此，使用潜在的心脏毒剂时，保护心脏免受损伤的药物亟待开发。中药成为治疗肿瘤相关心脏损伤的潜在候选天然药物，已引起越来越多的关注[3]，根据中医药理论，中药复方是研究抗心脏损伤药物的一个重要领域，但其机制更复杂，药物在体内外的化学反应及相互影响目前尚不清楚。因此，深入研究防治肿瘤相关心脏疾病的中医药作用机制，寻找有效的干预靶点和开发新的药物至关重要。

2 肿瘤相关心脏疾病的中医病因病机认识

中医学将各种化疗、放疗均归类为“毒邪”，“毒邪”作用于心脏，其发病机制为“邪毒蕴结阴分，伤精耗液，脾肾气化不及，致气阴两亏”，心失所养，脉络瘀阻而受损，此为放化疗损伤的病因病机[4]，从临床表现来看，化疗、放疗心脏疾病属中医学“胸痹”“心悸”等范畴，其基本病机是本虚标实，本虚以气虚为主、标实以血瘀为主[5]。化疗诱导的心脏毒性归属于中医学“心悸”“胸痹”“喘证”“痰饮”“心水”等范畴，病因学认为其来源于药毒，病机概括为药毒内侵、阴阳失和，病位非独在心，而是五脏共同参与，病性以虚为主[6]。

3 单味中药

单味中药治疗化疗引起的肿瘤相关心脏疾病的证据不足，治疗辐射引起的心脏疾病证据如下：黄芪抗肝、肾、肺等器官的纤维化效应明确，体外实验表明能够逆转低能X射线诱导的心肌成纤维细胞促纤维化分子的表达，保护X射线诱导的心肌成纤维细胞氧化应激损伤，从而推断黄芪具有潜在的防治放射性心脏疾病的益处[7]；红芪和黄芪具有较多的相似化学成分，其表现的生物活性和临床疗效相似，研究表明，与黄芪比较，红芪含有更高浓度的芒柄花素，其抗氧化和抗纤维化活性更强[8]，有效地保护了肝肺纤维化的发生，红芪胶囊能够抗低剂量辐射损伤[9]，有效降低放射诱导的心脏毒性；当归具有不同的治疗效果，包括改善炎症、糖尿病和心血管疾病，降低转化生长因子-β1(TGF-β1)的基因和蛋白表达水平，保护放射性肺损伤[10]。目前，单味中药防治放射性心脏损伤的研究比较少，本课题组采用超滤技术制备当归红芪超滤物，已证实能够有效地保护放射性心肌纤维化的发生[11]。

4 中药复方及中成药

根据中医药理论组成，中药复方是研究对抗肿瘤相关心脏疾病药物的一个重要领域，其可改善心肌重塑，在试验和临床治疗中效果较好，但机制更复杂。益心补气方对乳腺癌病人蒽环类化疗药物引起的心脏毒性具有较好疗效，可降低异常心电图的发生[12]。黄芪生脉饮可抑制X射线诱导的大鼠心脏组织中TGF-β1/Smad信号通路的激活，减少Col1和Col3的表达，缓解放射性心肌纤维化的进展[13]；随机双盲安慰剂对照临床试验表明，参麦散能够缓解癌症病人放疗后疲劳[14]；多中心随机双盲研究表明，芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭病人具有保护作用，已被《2018年心力衰竭指南》推荐为心力衰竭辅助用药；临床观察表明，灯盏生脉胶囊能够改善乳腺癌病人接受放射治疗后的心脏损伤，减少放射线诱导的损伤性心电图改变[15]；参芪扶正注射液降低了胸部恶性肿瘤病人放射治疗诱导的心肌肌钙蛋白T的升高，表明其具有一定的放射性心脏损伤的保护作用[16]；生脉注射液在乳腺癌表柔比星多程化疗中能够显著减轻心脏毒性，不良反应发生率较低[17]；Meta分析表明，参芪扶正注射液在减少心脏损伤、维持更高水平射血分数、降低心脏毒性发生率及降低心电图异常风险方面有一定的疗效[18]；心脉隆注射液对蒽环类药物诱导的心脏毒性的心电图异常率的疗效明确，可改善其产生的心脏毒性[19]。

5 中药提取物

中药提取物对辐射引起的心脏疾病也具有可靠的证据。黄芪皂苷治疗放射性心肌成纤维细胞模型后，逆转了辐射诱导的大部分纤维化相关基因的升高，表现出抗纤维化活性[20]；刚竹属金竹竹叶提取物，对γ射线诱导的人外周血淋巴细胞遗传损伤具有保护作用[21]；全竹叶含有更多的荭草素，表现出很强的抗氧化活性，对人淋巴细胞具有显著的辐射保护作用[22]；姜黄素(二氟甲酰甲烷)已经作为饮食成分被人们食用了数百年，在细胞培养和啮齿动物实验中表明，姜黄素可作为肿瘤治疗的化学增敏剂和放射增敏剂，同时也表明姜黄素能够保护正常器官(如心脏)免受化学疗法和放射疗法引起的毒性的影响[23]；Kolivand等[24]研究显示，姜黄素能降低辐射诱导的大鼠心脏组织白细胞介素(IL)-4和 IL-13细胞因子的表达，减少心脏组织淋巴细胞和巨噬细胞的浸润，保护放射性心脏损伤。

6 中药模拟物

受天然药物启发，研究者采用药理学方法模拟合成天然药物单体，开发新天然药物类似物。与姜黄素具有结构相似性的分子J17通过抑制巨噬细胞中脂多糖(LPS)诱导的炎症反应、P38和蛋白激酶B(Akt)信号通路的激活表现出良好的抗炎和抗纤维化活性，并可改善糖尿病小鼠肾脏和心脏组织的纤维化和病理变化，表明J17有潜在的心脏和肾脏保护作用[25]。C66作为有效的抗氧化剂，可降低高糖诱导的JUN功能的上调，从而预防糖尿病引起的心脏纤维化[26]。

7 当归黄芪提取物

中医学认为放射相关心脏疾病属于“胸痹”“心悸”等范畴[27]，病位在心，其基本病机特点是本虚标实，本虚以气血亏虚为主，标实以血脉瘀阻为主，治疗以“益气补血活血”为原则。当归补血汤是“益气补血活血”的代表方剂，为金元四大家之一的李东垣所创制。本团队在中医“气血理论”指导下，以古方“当归补血汤”为基础，采用超滤膜提取技术对其进行开发研究，研制出黄芪当归胶囊(国食健注：G20140331)及黄芪扶正颗粒(甘药制字：Z20130009)。研究表明，当归补血汤对辐射造成的组织器官损伤具有良好疗效，如辐射致心肌损伤、造血系统损伤、急性肝损伤、急性肺损伤、免疫损伤等[27-30]。

8 小结与展望

中药成分复杂，部分中药分离单体治疗效果不佳，部分中药组合复方临床疗效显著，个别中药体内代谢产物对心脏组织有毒性作用，这为中医药治疗肿瘤相关的心脏损伤的研究带来了极大的挑战，结合中国已有的中医药治疗心血管疾病的临床经验，提示中医药防治肿瘤相关的心肌损伤具有一定的潜在价值。