彭山攀，谢海辉

（1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524000；2.东莞市人民医院麻醉科，广东 东莞 523000）

围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是指术后30 d 且不超过1 年发生的认知障碍，主要有术后急性谵妄和长期的术后认知功能障碍，表现为焦虑、困惑、性格改变、记忆力减退等。PND 的发生率为30%左右，可发生于各年龄层，在进行手术治疗的老年患者等高危群体中，发病率可高达60%[1，2]。PND 会影响患者的术后康复及原发疾病预后，还可能出现新发并发症而延长住院时间，增加患者的医疗费用，降低生活质量，给患者带来巨大痛苦，增加了家庭和社会负担。老年患者手术量不断增加使PND 患者的数量骤升，但其病因及发病机制不清。本文现就PND 的诊断、危险因素、发病机制及防治进行综述，旨在为有效的预防或治疗策略供临床参考。

1 PND 与诊断

围术期神经认知障碍在2018 年之前又称为术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。既往对于POCD 的定义仅注重于对专业的神经心理学量表的筛查，而忽略了患者手术后认知功能障碍的主诉以及对患者的日常生活活动的评估。Evered L 等[3]于2018 年建议将手术和麻醉后出现的认知改变归类到第五版精神障碍诊断与统计手册中的神经认知障碍中，提出围术期神经认知障碍这一新名称。目前临床上诊断PND 主要有简易精神状态检测法（Mini Mental State Examination，MMSE）、改良简易精神状态检测法（Modified Mini-Mental State Examination，3MS）、简易情绪状态检测法（Mini Emotional State Examination，MESE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和韦氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale-Fourth Edition，WAIS-Ⅳ）。简易精神状态检测法可以快速有效地筛出具有认知功能受损的患者，但其具有封顶效应，易受患者年龄、教育、文化等因素的干扰；其对症状轻微患者检出率不高，但能较准确测出中、重度认知功能障碍患者[4]。与简易精神状态检测法相比，改良简易精神状态检测法在语言和记忆领域对术后认知功能障碍检出率更高[5]。简易情绪状态检测法由两部分组成，第一部分是对视觉、听觉、触觉、嗅觉和味觉功能的评估，第二部分探讨了更复杂、更全面的情感功能，包括温柔、暴力、快乐和悲伤的感觉，以及对人类道德和社会现象的情感反应，有效弥补简易精神状态检测法在情感评估方面的不足[6]。蒙特利尔认知评估量表可以用于评估各种与认知障碍相关的疾病，在识别轻度认知障碍方面较灵敏，主要通过测试患者的言语能力、专注度、时间空间感知、执行力等[7]。韦氏成人智力量表广泛应用于16 周岁以上的患者，更加全面地对患者的言语理解、推理能力、短期工作记忆能力和信息处理速度这4 个方面进行评估，更好地协助诊断PND[8]。

2 PND 的危险因素与发病机制

2.1 PND 与危险因素 许多因素都与PND 的发生有关，如高龄、高血压、糖尿病、贫血、受教育程度、遗传、微血栓、手术类型、麻醉深度不当、疼痛控制不佳及感染等[9]。年龄是最明确的与PND 病因相关的独立危险因素[10]，原因可能与脑部结构的改变且恢复潜力耗尽有关。由于老年人群一般都伴有中枢神经系统退行性改变，脑血流的自我调节功能，以及许多心血管疾病，合并这些危险因素的患者，术中容易出现脑缺氧和神经递质功能损害，可能引起神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激反应等而导致PND。此外，麻醉和手术在诱发机体的炎性反应的同时激活机体免疫系统，还能有效抑制脑源性神经营养因子的表达，引起突触抑制，诱发PND[11]。因为中枢神经系统是几乎所有麻醉药和止痛药的作用中心，所以中枢神经系统功能障碍在PND 中起着核心作用。但与麻醉时长相比，手术创伤程度在PND 的发生方面占有更大的比重[12]。

2.2 PND 与发病机制 近年来有学者提出，PND 的发病机制主要包括神经炎症反应[13]、突触功能受损[14]、神经细胞损伤[15]、血脑屏障完整性受损[16]、氧化应激反应[17]等。正常生理情况下，小胶质细胞参与神经系统发育过程，稳定神经元网络系统，还修复损伤的神经元[18]；但在机体处于炎症反应期时，外周神经系统激活的炎性细胞和炎性因子可以通过受损的血脑屏障或脑室周围器官进入中枢神经系统，小胶质细胞可因为炎症而快速活化，成为中枢性炎症的关键介质，诱导或调节多种细胞反应，扰乱神经元功能，诱发PND[19]。大量研究发现[20-22]，多种发病机制最终都是通过一条共同的神经炎症途径发挥作用，外周炎症和中枢炎症反应在PND 发生、发展及术后神经认知的损害过程中发挥重要作用。混合谱系激酶3（mixed-lineage kinases 3，MLK3）是混合谱系激酶（mixed-lineage kinases，MLKs）家族中最重要的成员，直接参与了介导小胶质细胞激活和神经元损伤的神经炎症[23]。C-X-C 基序趋化因子13（C-X-C motif chemokine 13，CXCL13）是一种神经炎性疾病的生物标记物，在中枢神经系统中的小胶质细胞、巨噬细胞和内皮细胞中大量存在，而C-X-C 基序趋化因子受体5（CXCR5）是目前唯一已知的CXCL13 受体，在脑脊液中的B 淋巴细胞和某些T 细胞上高度表达[24]。Shen Y 等[25]构建的一项小鼠PND 模型研究中发现，CXCL13 和CXCR5 可以激活细胞外信号调节激酶触发海马区促炎细胞因子白细胞介素-1β（Interleukin-1 β，IL-1β）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）的释放而参与PND 的发生。另外，γ-氨基丁酸能系统中的P38 丝裂原激活蛋白酶信号通路也是导致海马依赖性记忆功能障碍的主要途径[22]。补体系统同样在中枢系统中发挥着关键地位，补体C3 是补体系统的主体，与神经系统疾病关系密切[26]，C3a 是补体C3 的切割产物，与G蛋白偶联受体结合后，成为C3a 受体，其参与机体感染和损伤后的炎症过程[27]。Xiong C 等[28]通过评估术后海马神经炎症、突触数目、血脑脊液屏障完整性以及海马依赖记忆功能的改变，发现小鼠海马星形胶质细胞和小胶质细胞中补体C3 和C3a 受体水平在手术后明显升高，血脑脊液屏障受到一定破坏，而多功能蛋白S100-β 也是神经元损伤和血脑屏障破坏的一种常见蛋白标志物，主要参与神经系统胶质细胞的更新、生长和新突触形成，当神经细胞被侵犯时，S-100β 蛋白会离开受损的神经元，穿过血脑屏障，参与脑脊液循环和体液循环，引起中枢和外周性炎症反应[29]。还有研究结果证明，Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR-4）介导的海马基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制剂失衡和白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）在引起促炎因子持续表达的基础上，还破坏血脑屏障的完整性，从而引起PND[30]。此外，Wang Y 等[31]在一项观察七氟醚麻醉后老年大鼠海马区编码基因的表达模式的动物实验中，通过实时定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）的方法构建了与PND 相关的信号通路，发现氧化应激、代谢、衰老和神经退行性变等在PND 发展过程中发挥着重要作用。

3 PND 的防治

3.1 PND 与分子机制干预 预防和治疗PND 是相关领域亟待解决的问题，综合性治疗指南建议，在手术前对老年人群进行简单的认知筛查，对诊断为高危风险的患者进行合理地干预，可以一定程度预防PND[32]。目前研究发现神经炎症机制与PND 的发生最为相关，免疫细胞激活是引起PND 的重要原因，损伤部位释放的细胞因子，是中枢神经系统炎症反应的主要触发因素，而小胶质细胞在与PND 相关的炎症性反应中起主导作用[33]。混合谱系激酶3 的抑制剂[34]、经典转位蛋白（classic translocator protein，TSPO）配体[35]、新型合成的线粒体靶向抗氧化剂SS-31 肽（elamipretide）[36]、半乳糖凝集素-1[37]和天麻素[38]均可通过抑制海马小胶质细胞增生，减少中枢神经炎症级联反应；另外，MLK3 抑制剂还能降低基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表达来维持血脑屏障的完整性[39，40]，而C3a 受体阻滞剂通过减少海马区突触丢失可以修复血脑脊液屏障[41]；经典转位蛋白配体抑制线粒体自噬而维持神经功能稳定，并缓解内毒素诱导的认知障碍[35]；SS-31 抗氧化肽通过保护线粒体功能，保持神经突触完整性，从而有效地改善记忆障碍[36]。乌司他丁有效抑制溶酶体酶释放，稳定溶酶体膜，在抑制IL-6、S-100β 生成和减少脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的降解的同时有效地清除氧自由基，保护由手术创伤造成损害的细胞和器官功能，改善人体微循环及组织灌注，减少老年患者髋关节术后PND 的发生[42]。此外，乌司他丁联合右美托咪定可抑制老年患者结直肠癌术后血浆髓样细胞-1、IL-6 和TNF-α 的表达，从而改善PND[43]。睡眠质量也能影响PND，手术后较差的睡眠可能引起海马中TNF-α、IL-1β 和IL-6 的高度表达，加重PND[44]。正常人的睡眠和觉醒机制受蓝斑进行调节，而蓝斑核参与构成脑干网状上行激活系统，同时也是去甲肾上腺素能中枢运动神经元的核心[45]。右美托咪定与蓝斑核上的肾上腺素α2受体结合，通过对蓝斑核和延髓的作用，抑制中枢神经系统，同时具备镇痛、镇静等特征[46]，对患者认知功能有积极作用，其潜在的神经保护作用可以降低PND 的发生率[47]。另有大量研究证实[48-50]，围手术期应用右美托咪啶可降低炎症介质表达，减少术后应激激素和肿瘤坏死因子等的浓度，从而改善PND 的症状。

3.2 PND 与麻醉、镇痛 吸入性麻醉药的作用机制是抑制中枢神经系统中乙酰胆碱、谷氨酸和5-羟色胺受体兴奋性通路的神经传导，增强抑制信号，包括氯通道和钾通道，以提供足够程度的镇静[51]。有研究表明，吸入麻醉剂异氟烷[52]和七氟烷[53]分别通过降低水通道蛋白-4 的表达来减轻大鼠试验脑水肿的发生率、增加海马CA1 区和CA3 区存活神经元的数量来保护左侧海马的组织形态学，从而减少再灌注损伤的面积，达到保护脑组织的目的，改善大鼠的长期认知能力。但有一项临床研究中则得出相反结果，术中静脉给药维持麻醉在老年患者手术中有效改善认知功能[54]，因此，目前无确切的证据表明吸入麻醉优于静脉麻醉。

急性术后疼痛很大程度影响患者术后认知功能，围术期及时给药镇痛，阻断疼痛的传导，能抑制外周和中枢神经炎症系统而改善PND[55]。布洛芬是一种广泛使用的非甾体类抗炎药。研究发现[56]，围手术期使用布洛芬，主要通过抑制tau 激酶（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）相关通路，减少额叶皮质和海马中异常的tau 蛋白磷酸化作用，同时使炎症因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表达降低，减少胶质细胞活化，以缓解PND。还有研究指出[57]，星状神经节阻滞可减少患者在围术期的应激反应，通过平衡促炎-抗炎系统，抑制神经胶质细胞的促炎性细胞因子和氧自由基的释放，保护神经细胞。腰方肌阻滞技术与全身麻醉联合应用在有效减量镇痛、镇静性麻醉药物的同时降低老年腹部手术PND 的发生率[58]。综上可知，安全有效的镇痛管理能有效减少PND 的发生。

《术后大脑健康的最佳实践：第五版国际围手术期的建议》指出[69]，降低围手术期神经认知障碍可以从下面4 个主要方面入手：①充分告知65 岁以上的手术患者术后存在发生PND 的风险；②术前使用简单的筛查工具客观评估65 岁以上的或伴有认知障碍危险因素的患者的基础认知能力；③当使用吸入麻醉剂全身麻醉时，麻醉医生必须根据患者年龄调整肺泡最小有效浓度（minimum alveolar concentration，MAC）以避免术中低血压的发生而维持脑灌注稳定，并可参考脑电图的实施麻醉管理；④合理而有效地评估出院后患者的短期和长期认知障碍有助于尽早进行干预。

4 总结及展望

围术期神经认知障碍是围手术期严重的神经系统并发症，其病因复杂、发生率高、危害大，是迫切解决的问题。虽然近年来针对围术期神经认知障碍的诊断、危险因素、发生机制和防治的相关研究进展较快，也取得一定成果，但还远远不够，当围术期神经认知障碍发生时，现临床上仅仅是通过对症处理缓解症状，而缺乏针对性、有效性的靶向治疗，归根结底是对围术期神经认知障碍的认识存在不足，特别是其发病机制。尽管目前认为神经炎症途径是与围术期神经认知障碍相关的最重要的发病机制，但其发生的具体分子机制通路和特异性的炎症因子尚未明确，仍需较多更加深入的高质量研究提供参考，从而更好地服务于临床。