谭晓霞 李 俊 李亚玲（西南医科大学附属医院药学部，泸州 646000）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是常见的皮肤疾病，临床表现为风团每天或间歇性发作，持续时间不短于6周，其发病频率较高、病程较长、发病机制复杂且难以治愈［1］。有研究显示，CU的患病率呈逐年上升趋势，一般在40～60岁达到高峰，严重影响患者的工作及生活质量［2-4］。目前，抗组胺药仍是CU的一线治疗药物，但其单用时难以达到理想效果。复方甘草酸苷是从中药甘草中提取的一种复方制剂，具有抗炎止痒、调节免疫功能、护肝等作用，为临床上抗组胺药治疗CU的常用联合药物之一。但该联合用药并未作为CU推荐的治疗方案，且缺乏完善的系统性评价，急需要有力证据来证明其疗效及安全性。为了全面客观的评价复方甘草酸苷片（Fufang Gancaosuangan Pian，FGP）联合第二代抗组胺药治疗CU的疗效及安全性，笔者对该类文献进行了Meta分析，以期为临床医师治疗CU时联合用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限制为中、英文。

1.1.2 研究对象 明确诊断的CU患者，患者性别、种族、地域不限，年龄≥12岁。

1.1.3 干预措施 对照组患者口服第二代抗组胺药（枸地氯雷他定、左西替利嗦、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、盐酸氮罩斯汀、西替利嗪、依匹斯汀、苯磺贝他斯汀等）；试验组患者在此基础上加服FGP。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：①痊愈率；②总有效率；③复发率。次要结局指标：④不良反应发生率。临床疗效评价结合欧洲MILOR四级评分法，症状积分下降指数（symptom score reduce index，SSRI）计算痊愈率及总有效率［5］。疗效指数（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%，痊愈（疗效指数≥90%）、显效（疗效指数60%～89%）、有效（疗效指数20%～59%）、无效（疗效指数＜20%），总有效率（%）=（痊愈+显效）/总例数×100%，以跟踪回访期间再次出现临床症状或体征评价复发率，以不良反应发生率评价安全性。

1.1.5 排除标准 ①非RCT；②重复发表文献；③评分、统计方法不同，如未将SSRI作为疗效评价标准；④分组不符合纳入标准，如联合其他药物及非常规使用第二代抗组胺药或FGP；⑤文献质量差、试验数据不完整且无法联系原作者的研究。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed，Embase，The cochrane Library、知网、维普、万方，检索时限自各数据库建库至2021年6月21日。中文检索词为“复方甘草酸苷”“荨麻疹”“慢性荨麻疹”“随机对照”，英文检索词为“Compound glycyrrhizin”“Chronic Urticarial”“Randomized controlled trial”。运 用 通 配符、逻辑符及范围运算符等制定检索式，同时手工检索其他文献，如纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 文献筛选与资料提取 由两位评审员同时、独立按纳入与排除标准筛选文献并提取资料，进行对比分析，期间如遇分歧，讨论决定或由第三人裁决。提取信息主要包括文献题目、第一作者、发表年份、研究的样本量、研究对象、干预措施、疗程、随访情况等。

1.3.2 文献方法学质量评价 采用Cochrane系统评价手册对纳入研究的质量进行评价。

1.4 统计学分析 采用Stata12.0软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。若各研究结果间无统计学意义（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；反之，若各研究之间存在统计学意义（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型，并分析偏倚来源。采用Begg's检验对纳入文献的发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息 初步检索获得文献1 731篇，使用EndNote剔除重复文献176篇，阅读题目及摘要剔除文献930篇后得到625篇，经过逐级剔除，最终纳入26篇文献［6-31］，均为中文文献，共计2 765例患者，文献筛选流程见图1，文献基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of study screening

2.2 纳入文献质量评价 纳入的26篇文献均为RCT，均提及“随机”字样，4篇文献具体描述了随机序列的产生，为随机数字表法［12-13，23，26］。所有研究均未说明随机序列的隐藏，评为未知风险；所有研究均未提及盲法，可认为对研究者及受试者实施盲法与否对于结果的影响未可知，评为未知风险，对结果评价者可能存在影响，评为高风险。所有文献无数据不全，无选择性报道，无其他偏倚，评价为低风险，具体见图2。

图2 偏倚风险图Fig.2 Risk of bias graph

2.3 Meta分析结果

2.3.1 痊愈率26篇文献均报道了痊愈率，研究组间差异无统计学意义（P=0.384，I2=5.5%），采用固定效应模型进行Meta分析［6-31］。结果显示，试验组患者痊愈率显著高于对照组［RR=1.55，95%CI（1.43，1.68），P＜0.001］，差异有统计学意义，见图3。根据研究中抗组胺药的不同进行亚组分析显示，咪唑斯汀［RR=1.44，95%CI（1.03，2.01），P=0.032］、地 氯 雷 他 定［RR=1.58，95%CI（1.22，2.03），P＜0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.40，95%CI（1.15，1.71），P=0.001］、枸地氯雷他定［RR=1.48，95%CI（1.05，2.00），P=0.024］、氯 雷 他 定［RR=2.20，95%CI（1.39，3.49），P=0.001］、西 替 利 嗪［RR=2.16，95%CI（1.62，2.88），P＜0.001］、依 巴 斯 汀［RR=1.38，95%CI（1.16，1.64），P＜0.001］试验组与对照组痊愈率显著高于对照组，差异具有统计学意义。

图3 实验组与对照组痊愈率的Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot of recovery rate of experimental group and control group

2.3.2 总有效率25项研究报道了总有效率，各研究间差异无统计学意义（P=0.626，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析［6，8-31］。结果显示，试验组总有效率显著高于对照组［RR=1.34，95%CI（1.28，1.40），P＜0.001］，差异具有统计学意义，见图4。根据研究中抗组胺药的不同进行亚组分析显示，地氯雷他定［RR=1.25，95%CI（1.09，1.44），P=0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.28，95%CI（1.14，1.44），P＜0.001］、枸 地 氯 雷 他 定［RR=1.32，95%CI（1.12，1.56），P=0.001］、氯 雷 他 定［RR=1.55，95%CI（1.27，1.89），P＜0.001］、西 替 利 嗪［RR=1.37，95%CI（1.19，1.57，P＜0.001］、依巴斯汀［RR=1.39，95%CI（1.25，1.55），P＜0.001］联用复方甘草酸苷后有效率显著提高，差异均具有统计学意义。

图4 实验组与对照组总有效率的Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of experimental group and control group

2.3.3 复发率7篇文献报道了复发率，各研究间无统计学意义（P=0.84，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析［6，11-13，15-16，23］。结果显示，试验组复发率显著低于对照组［RR=0.23，95%CI（0.16，0.35，P＜0.001］，差异具有统计学意义，见图5。

图5 实验组与对照组复发率的Meta分析森林图Fig.5 Meta-analysis forest plot of recurrence rate of experimental group and control group

2.3.4 不良反应发生率21项研究报道了不良反应的发生，主要可分为5类：头晕、头痛、乏力嗜睡、口干、颜面水肿，但皆未影响后续用药［8-16，18-26，28，31］。各研究间差异无统计学意义（P=0.940，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组患者不良反应发生率差异无统计学意义［RR=1.04，95%CI（0.79，1.38），P=0.76］，见图6。

图6 实验组与对照组不良反应发生率的Meta分析森林图Fig.6 Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions between experimental group and control group

2.4 发表偏倚 以痊愈率为指标，运用漏斗图检验发表偏倚，图形基本对称，提示发表偏倚较小，见图7。

图7 基于痊愈率的漏斗图Fig.7 Funnel chart based on recovery rate

3 讨论

目前CU的治疗仍以第二代抗组胺药物为首选，常规剂量无效时可更换抗组胺药物或增加剂量，以控制症状和提高患者生活质量［1］，但单独使用时常难以达到理想效果，且有研究发现此类药物存在药动学、药效学差异，可能导致疗效差异和潜在毒性［32］。

此次Meta分析结果显示，第二代抗组胺药物联用复方甘草酸苷治疗CU时显著提高了痊愈率和总有效率、降低了复发率；对抗组胺药物的不同进行亚组分析发现地氯雷他定、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、依匹斯汀、西替利嗪联合复方甘草酸苷后具有更高的痊愈率、总有效率；且地氯雷他定、盐酸左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪联合复方甘草酸苷后复发率也显著降低；试验组与对照组在不良反应方面无显著差异。

本研究也存在一定局限性：①所纳入的26篇文献均针对中国人群，因此其结果在临床应用时须考虑对其他国家人群的适用性；②鉴于儿童与成人之间在治疗CU时存在差异，本研究仅纳入了12岁以上的患者作为研究对象，因此该结果对于12岁以下患者的疗效尚不明确；③各研究组间关于CU诊断标准上存在一定差异，在计分方法上虽都参考欧洲方法［5］，但在具体评分项目上存在一定差异，这些差异可能会造成研究结果的偏倚；④绝大多数研究报道了不良反应事件的类型及例数，但仅极少数研究提及用药后患者肝肾功能的情况，这些在评价治疗措施及安全性方面十分重要；⑤CU作为慢性易复发性皮肤疾病，应当重视长期观察、随访在疗效评估方面的作用，但只有少数研究报道了停药后的长期随访情况；⑥文献大多只提及CU，鲜有对其分型，只有9篇文献明确提及为慢性自发性荨麻疹，且亚组文献少，因此需要谨慎对待此次评价结果［6，10-11，13-16，28，31］。为了更加明确疗效，尚需要更多证型明确，设计严格、长期随访的高质量文献进一步证实，期望未来的研究者们能将生活质量作为评价CU的重要指标之一，增加随机方法、分配隐藏及盲法等的应用，从方法学上进一步提高研究质量。

综上所述，复方甘草酸苷联合二代抗组胺药物在治疗CU中体现出了显著优势，较单独使用抗组胺药具有更高的痊愈率、有效率、且降低了复发率，在控制患者症状和提高患者生活质量上具有较好的效果，是值得临床推荐使用的联合用药治疗方案。