章华沁 郑艳文 邬海燕

1金华市第五医院内科，金华 321000；2杭州市萧山区第一人民医院呼吸科，杭州311200

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）主要是指患者在睡觉时，出现上气道阻塞坍塌变化，使得患者发生呼吸暂停、通气不足、打鼾、睡眠结构紊乱、血氧饱和度下降、白天嗜睡等情况，属于睡眠障碍中常见症状之一［1-2］。肥胖在很大程度上会对OSAHS患者造成严重不良影响，与其他危险因素相比，约占患者比例的70%并呈不断上升趋势［3］；且中重度OSAHS组患者身体质量指数（BMI）高于轻度OSAHS组［4］。随着OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）或缺氧情况加重，甲状腺水平变化也更为明显；现在医学方面对OSAHS与甲状腺功能之间的联系还不是十分明确，但是OSAHS患者中有小部分会同时存在甲状腺功能减退情况，而且甲状腺功能减退在OSAHS患者群体中与普通群体中的发生风险没有太大差异［5］。但是一部分学者认为需要针对OSAHS伴肥胖患者、儿童OSAHS患者等进行甲状腺功能方面的检查工作［6］。OSAHS患者中，肥胖会在很大程度上加重患者病情，同时受到BMI独立因素的影响，会降低甲状腺功能水平，但是具体的病理还不清楚，当前研究显示可能因素有代谢紊乱、神经调节影响、炎症介导等。

代谢紊乱的影响

1、胰岛素抵抗的影响

OSAHS是独立肥胖另一重要导致代谢综合征因素［7］，患者夜间反复睡眠剥夺导致糖、脂肪代谢功能紊乱，尤其是糖耐量减低和胰岛素抵抗。肥胖患者与普通患者相比较，上气道存在更为狭窄情况，这主要是由于患者腹部及胸廓位置存在脂肪堆积情况，使得纵向气管牵张力、咽壁张力等发生减弱变化，大大缩小肺容量，加重阻塞严重程度［8］。同时肥胖加重胰岛素抵抗，如果胰岛素出现相对或绝对缺乏变化，就会减弱使机体5’-脱碘酶活性，造成人体因为代谢紊乱而发生碘泵功能失常问题，进而阻碍甲状腺激素合成变化。有学者发现，胰岛素抵抗患者BMI与血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈正相关，而与血清游离甲状腺素4（free thyroxine 4，FT4）水平呈负相关［9］。TSH属于腺垂体分泌物，具有促进甲状腺生长、增强甲状腺机能的作用，而促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）大多位于甲状腺滤泡膜中，TSH与TSHR结合可以充分发挥TSH的作用，有效促进甲状腺细胞生长、增强甲状腺功能。

2、瘦素水平的影响

OSAHS患者BMI大小、肥胖严重情况及间歇性缺氧时间等因素，在一定程度上会影响血清瘦素浓度大小［10］。而瘦素水平升高极有可能是受到夜间窒息而诱导大脑觉醒或者交感神经冲动释放增加等变化情况影响，在一定程度上来说，或许是受到组织氧合作用影响而出现瘦素分泌增加情况，瘦素属于网络联系的外周信号，可以将脂肪组织、中枢神经系统等联系起来，可以顺利穿过血—脑屏障，和下丘脑部位的特异性受体结合在一起，作用于下丘脑—脂肪组织轴，使下丘脑弓状核神经化合成与分泌减少，使人出现食欲减退的情况，加速人体能量消耗，促进脂肪分解变化，抑制脂肪合成；肥胖OSAHS患者与普通患者相比较，体内的血清瘦素水平更高，但是生物学效应不明显［11］。瘦素拥有加速促甲状腺激素释放激素（TRH）的作用，所以肥胖者瘦素水平提升也会促进TSH含量；如果下丘脑室旁核中的瘦素水平基因变少，那么TRH的含量也会降低，而降低的TRH会使下丘脑垂体甲状腺轴的负反馈阈值出现下调变化，进而使得血中甲状腺激素分泌减少。OSAHS患者身体中存在的高瘦素血症、组织对瘦素的调节作用敏感性下降现象在一定程度上类似于胰岛素抵抗情况；瘦素可以通过相关因素影响而发挥作用，进而加速甲状腺激素分泌，有效调节甲状腺激素表达，或者和甲状腺滤泡中的瘦素受体进行结合，进而形成积极影响，如果瘦素出现缺陷就会导致甲状腺素分泌节律失衡［12］。而瘦素量过多，就会造成抑制饥饿诱导TSH脉冲式分泌的情况出现，而且还会引起FT4、FT3水平增加［13］。

3、维生素D的影响

维生素D是人体多个系统维持运转的重要物质。根据相关研究报告，维生素D缺乏在很大程度上与肥胖、糖尿量异常、代谢综合征密切相关［14］。研究发现98%OSAHS患者维生素D相对不足，72%维生素D缺乏［15］，经过7 d不间断的气道正压通气方式治疗后，维生素D水平明显提高［16］。肥胖加重OSAHS患者维生素D缺乏。有研究表明，循环血液中的高25-羟维生素D水平在很大程度上会受到TSH低水平的影响，而维生素D水平降低又会对Graves病、桥本氏甲状腺炎等自身免疫性甲状腺疾病的出现产生一定影响［17］。甲状腺中包含了大量维生素D受体，维生素D可能会与TSH、腺苷酸环化酶、cAMP系统、G蛋白等发生反应而对甲状腺细胞产生作用，而维生素D与这些物质和系统发生反应时，在一定程度上会影响甲状腺细胞中的钙离子含量，比如维生素D不足时，钙离子通道就会关闭，进而阻断TSH信号［18］；骨化三醇［1，25（OH）2D3］具有减弱TSH刺激的细胞内信号分子环磷酸腺苷产生的作用，可以限制碘化物摄取、抑制甲状腺细胞生长；维生素D需要与维生素D受体结合才可以起到调节Thl/Th2平衡的作用，才能有效控制B淋巴细胞活性水平，从而限制甲状腺自身抗体的发展，实现控制甲状腺自身免疫造成损伤情况的目的［19］。

4、脂联素水平的影响

肥胖患者脂联素的水平较非肥胖者为低，它可以提升胰岛素敏感程度，优化胰岛素抵抗功能。OSAHS伴肥胖患者与普通患者相比较，血清脂联素水平更低，而且OSAHS患者AHI与血清脂联素呈负相关［20］。患者血清脂联素的水平降低变化可能是受到患者出现夜间缺氧、微觉醒增多等而使得患者交感神经系统活性提升、儿茶酚胺分泌量增加等情况影响引起的［21］。从相关研究报道来看，肾上腺受体激动剂可以产生抑制脂联素基因表达的作用，进而造成脂联素分泌减少的问题出现［22］。脂联素在甲状腺功能异常过程中发挥着一定作用［23］；脂联素通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径增加三碘甲状腺原氨酸的表达水平［24］。另其可与胰岛素受体结合后：激活Akt和Erkl/2，引起血管内皮生长因子上调变化；通过活性氧簇激活NF-kB，使细胞黏附因子-1和血管细胞黏附分子-1转录，激活内皮细胞；脂联素水平下降使甲状腺在氧化应激情况下不能有效恢复［25］。

神经调节紊乱的影响

1、交感神经兴奋的影响

OSAHS患者通常都是长时间处于低氧环境中，通气效率不足，肥胖又加重这种作用，使得睡眠-唤醒过程不断重复，造成交感神经过度兴奋的情况出现，进而使得儿茶酚胺在短时间内大量增加。有研究认为，甲状腺功能水平除了会受到下丘脑-垂体-甲状腺轴系的调节作用，还会因为交感神经-甲状腺途径变化而受到影响。甲状腺细胞膜中主要存在两种类型的肾上腺素能受体组织，去甲肾上腺素可以利用与这些受体组织的反应，改变甲状腺细胞释放cAMP多少等途径，对甲状腺分化功能进行有效调节，同时还能对甲状腺增殖效应进行调节［26］。国内外多项研究证实，肥胖可加重睡眠呼吸暂停患者的间歇性缺氧，并导致：（1）一些高代谢物在长期慢性不良影响中出现功能障碍，包括甲状腺、垂体等；（2）TSH分泌失去原有平衡，夜间与白天的分泌量发生异常，比如夜晚减少、白天清醒时增加，使得相关睡眠激素分泌不能有效满足人体运转需求；（3）大脑中枢糖代谢失去平衡，造成神经内分泌紊乱的问题出现，使得下丘脑-垂体-甲状腺轴功能水平降低的情况出现；（4）缺氧在很大程度上会引起胃肠道淤血、黏膜水肿的问题，使得肠道不能有效吸收碘，进而造成甲状腺激素分泌量下降。

2、神经肽Y的影响

在中枢神经系统内，神经肽Y广泛存在，体内交感神经兴奋性提高，导致神经肽Y的过量释放。从一些国研究文献来看，OSAHS患者血浆中的神经肽Y表达比较高［27］，同时肥胖与交感神经兴奋性是呈正性发展，由此可得出，肥胖会大大提升OSAHS患者的血浆神经肽Y水平。神经肽Y是瘦素中枢作用的一种中介递质，影响甲状腺功能，使甲状腺分泌减退［28］。有研究结果显示，OSAHS患者的胰岛素抵抗完全由体质量决定，与呼吸暂停无关［29］。肥胖在OSAHS患者中，当发生应激反应后，糖代谢会受到神经体液应激系统影响，包括交感肾上腺系统、下丘脑垂体肾上腺轴等，同时儿茶酚胺还会对交感神经肾上腺系统产生抑制作用，进而影响甲状腺功能。

3、炎性反应的影响

肥胖在OSAHS患者全身炎性反应中的角色具有显著作用［30］。肥胖患者的脂肪组织可高表达白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子，这些促炎因子又可促进C反应蛋白的表达，从而引发全身性的低度炎性反应［31］。TNF-α能够对TSH刺激的甲状腺细胞碘转运功能起到阻断作用，同时还能与糖皮质激素进行合成［32］。IL-6能够对TSH释放起到抑制效果，同时还能对甲状腺内过氧化酶mRNA合成过程起到干扰作用，IL-6可以对三碘甲状腺原氨酸、四碘甲状腺原氨酸、TSH、FRIL-5细胞甲状腺素5′-脱碘酶等物质活性起到抑制作用［33］。

本文探讨OSAHS患者肥胖状态下与甲状腺功能之间的联系变化，国内外研究发现肥胖加重低氧，引起体内代谢紊乱，胰岛素抵抗、瘦素、脂联素等水平及功能变化、维生素D水平变化可引起甲状腺功能改变，同时异常神经调节、炎性反应等亦可引起甲状腺功能改变；另外，肥胖本身也可导致甲状腺功能改变。需要进一步探讨：在间歇性缺氧状态下，肥胖给甲状腺功能带来的影响变化病理条件。