王悦 金勇君

滨州医学院烟台附属医院内分泌与代谢病科，烟台 264100

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，大约75%的1 型糖尿病（T1DM）患者会发展成DR，而大约50%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者会发展成DR［1］。DR 是全球成年人获得性视力丧失的主要原因。随着T2DM 的发病率不断上升，DR 导致的视力损害和失明的粗患病率在世界范围内呈上升趋势［2］。这主要是因为该病初期症状不明显，加之患者对疾病认知不够，导致病情恶化，严重者可导致失明。因此DR的预防和治疗应从糖尿病的早期开始。

降糖药物种类有很多，然而延缓DR进展的降糖药物未出现，因此延缓视网膜并发症的降糖药物的研发受到广大学者的关注。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）是近年来新兴的一类口服降糖药物，它可以减少肾近端小管中葡萄糖的再吸收从而降低血糖［3］，可以降低血清糖化血红蛋白水平，诱导体质量减轻，还可以降低血压［4］。大量临床研究和实验结果显示，SGLT2i 可以改善DR，为DR 的临床诊疗提供了新的思路。

DR 发生发展的机制仍不完全清楚。目前认为长期高糖导致视网膜发生一系列相互连接的生化途径的激活，如高糖诱导的线粒体超氧化物过度生产，导致局部炎症、线粒体功能障碍、微血管功能障碍和细胞凋亡等。临床常用的视网膜检查包括荧光素血管造影（fluorescence fudus angiography，FFA）、视网膜光学相干层析成像、B 超成像、视野测量和数字视网膜摄影［5］。其中FFA是目前DR最有价值的诊断方法［6］。DR在FFA下分为非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）：NPDR 特征包括微动脉瘤，点状、斑点状出血，棉花状斑点，串珠状和环状静脉畸形和毛细血管床非灌注区域内的大口径分流血管形成；PDR 涉及新血管的形成，根据视盘或眼底新血管的范围和位置及是否有玻璃体出血来进行DR分级［7］。

DR的早期表现

1、血流学异常

Arzhimatova 等［8］为了探究T1DM 患者球结膜微血管性质及主要血管内皮细胞功能，对2 个试验组患者进行数码球毛细镜检查、脉搏波速度测试和容积描记术测量，结果显示NPDR 患者毛细血管血流变化明显：平均静脉血管宽度增加（P=0.040），动脉毛细血管血流减少（P=0.020），血液淤积增加（P=0.001），血瘀持续时间增加（P=0.030），同时伴有内皮功能障碍，其中最显著的变化是静脉血管宽度增加。一项荟萃分析提示：DR 患者视网膜中央动脉、睫状动脉及眼动脉的血流参数（包括收缩期血液峰值、舒张后期血流速度）均低于未患糖尿病组，阻力指数显著高于未患糖尿病组［9］。卢亚光［10］的研究中还收集了搏动指数这一参数，搏动指数同样显著高于对照组。

2、血视网膜屏障（blood retinal barrier，BRB）的异常

视网膜屏障也叫做BRB，是由视网膜血管和视网膜色素上皮共同组成的，是保护视网膜细胞、视神经免受血液、相邻组织液内细胞毒性物质影响，并为其提供稳定代谢环境的组织结构。DR 出现BRB 的结构破坏和通透性增加，这主要由复杂的炎症损伤、细胞因子、氧化应激参与。视网膜细胞之间复杂的相互依赖关系，无论是动物模型还是人玻璃体或房水炎性因子测定，炎症贯穿在视网膜病变的全程［11］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）向视网膜内皮细胞发出信号，改变血管通透性，促进血管新生；视网膜色素上皮分泌抑制新生血管的色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）［12］，PEDF 与VEGF 达到动态平衡，阻止脉络膜新生血管的发展。当DR 损伤时，视网膜色素上皮分泌因子较少，使其平衡打乱，VEGF增多，新生血管形成。同时视网膜神经血管单位和神经炎症驱动内部BRB的破坏［11］。

视网膜周细胞有类似血管平滑肌的收缩功能，可以调节视网膜毛细血管的血流量和血管通透性，周细胞对于维持BRB 的稳定性具有重要作用。高血糖、晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGE）、炎症、蛋白激酶C 激活、活性氧簇以及肾素-血管紧张素等可导致视网膜周细胞凋亡［13］，进而导致其功能异常和数目改变。视网膜血管周细胞功能异常和数目改变是糖尿病视网膜微血管病变的重要特征。

3、视网膜毛细血管基底膜、视网膜增厚和黄斑水肿

血管基底膜（basement membrane，BM）增厚被认为是糖尿病微血管病变中最显著的组织学病变，代表了DR早期超微结构的改变［14］。血糖长期增高时视网膜基底膜成分经历糖基化，进而导致AGE 累积增多，AGE 会导致糖尿病视网膜毛细血管的积累和BM 的扩张。一项研究通过4 组雄性Wistar 大鼠研究发现AGE 增多伴随血管基底膜增厚，它在DR 基底膜增厚的复杂发病机制中起重要作用［15］。氨基胍显著防止AGE 在糖尿病视网膜毛细血管的积累和伴随BM扩张的能力；基底膜扩张是糖尿病微血管病变的标志，也是DR 的主要病变；尽管这种病变背后的确切机制仍不清楚，但它可能是由于BM 组件生产过剩和/或退化减少的结果［15］。Hainsworth 等［16］通过建立猪糖尿病模型，比较糖尿病猪在正常饲粮下视网膜BM 与非糖尿病猪视网膜BM，差异有统计学意义（P<0.001），证明视网膜毛细血管基底膜增厚。

通过观察测量黄斑区和乳头周围区视网膜厚度，发现糖尿病患者黄斑及乳头周围视网膜厚度明显高于正常对照组（P<0.05），所有视网膜厚度参数，尤其是乳头周围圆形扫描，均随DR严重程度的增加而增加（P<0.05）［17］。

BRB 的改变导致视网膜色素上皮功能改变，引起过度的血管通透性和水肿性损伤被称为糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME），DME 贯穿整个DR 的发生，是DR患者视力下降的最常见原因［18］。

达格列净对DR的具体作用

达格列净作为SGLT2i 的一种新兴药物，它降低血糖的同时还可以降低心血管疾病病死率、心肌梗死发生率、终末期肾病或肾功能衰竭的发生率［19］。它通过调节肾小球血压和滤过，减轻蛋白尿，达到肾保护作用，因此它对糖尿病性肾病的治疗意义非凡，同样作为糖尿病微血管并发症的视网膜病变，达格列净有无明显的治疗作用？笔者将从以下几点分析。

1、对糖尿病患者血管、血流的有利作用

达格列净对血管的作用机制尚不完全清楚，可能涉及对血管细胞的直接或间接作用。一氧化氮（nitric oxide，NO）对血管有保护作用，高血糖导致线粒体产生过多内皮细胞NO 合酶（ndothelial cell nitric oxide synthasee，eNOS），NO与eNOS之间形成二聚体单体，导致NO减少。达格列净通过降低血糖机制，促进NO 的生成。在啮齿类动物研究中，SGLT2i 已被证明可以保护链脲佐菌素大鼠TIDM 模型的内皮功能，可以降低高血糖和氧化应激，防止内皮功能障碍的发展［20］。一项前瞻性、单中心、安慰剂对照、双盲、随机交叉的Ⅲb 期研究中，受试者通过6 周的达格列净治疗，用激光多普勒血流仪评估视网膜毛细血管流量（retinal capillary flow，RCF）和小动脉重构的变化，发现达格列净可以减少RCF 和降低视网膜小动脉重构的高灌注［21］。Hanaguri等［22］通过db/db小鼠给予SGLT2i药物治疗，监测血糖的控制及全身和眼部参数、静息局部血流量、全身高氧对局部血流量反应、局部血流量对闪烁刺激反应的纵向评估，以此观察视网膜血流（retinal blood flow，RBF）失调、神经视网膜功能障碍和神经血管耦合受损程度，结果发现，实验小鼠血糖下降，RBF 失调改善，SGLT2i 可以保护视网膜组织，防止或减缓不可逆视网膜病变的发展。

2、对视网膜屏障的保护作用

20年前报道SGLT2抑制剂根皮苷能减弱高糖诱导的培养牛视网膜周细胞的形态学和功能变化［23］。目前已证明SGLT2 存在于视网膜周细胞中，高血糖导致这些细胞的功能和形态改变，周细胞肿胀和丧失是过量钠和葡萄糖通过SGLT2 进入的结果。过量的葡萄糖和Na+通过SGLT2 进入视网膜周细胞似乎是DR的上游触发器，肿胀的周细胞失去收缩能力，导致视网膜灌注过度［24］。因此达格列净可减轻周细胞的肿胀，防止视网膜灌注过度，保护视网膜屏障。SGLT2i 具有抗炎抗动脉粥样硬化的作用，包括降低促炎细胞因子，M2巨噬细胞极化，抑制JAK2/STAT1和NLRP3的炎性小体，以及cIMT回归，它们还能减轻氧化应激，SGLT2i改善内皮功能，防止重塑，对神经血管单位、周细胞有保护作用［25］。DR 时，持续缺氧、炎症导致VEGF 和其他促血管生成因子的增加，导致黄斑水肿和视力进行性损害。一个假说SGLT2i 改善视网膜缺氧的潜在机制，该机制通过酮体来实现，酮体在能量上与葡萄糖一样有效，每个耗氧分子比脂肪产生更多的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），且氧化应激更少［26］。

3、降低糖尿病患者视网膜厚度、减轻黄斑水肿程度

达格列净可以降低视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）。一项研究中，回顾性比较了SGLT2i 启动前和启动后3 个月、6 个月和12 个月的视力和CRT。采用Wilcoxon 符号秩检验进行统计分析，发现中位CRT 显著降低［27］。

DME 是糖尿病患者严重的视力障碍，很多临床病例报道表示SGLT2i 药物能改善DR 患者黄斑水肿程度。在1 例类固醇抵抗性DME 女性患者中，给予SGLT2i 后，她的视觉症状和黄斑水肿恢复［28］。Takatsuna 等［29］对3例患者经过包括类固醇注射和聚焦/网格激光光凝在内的多模式治疗后，3例患者的DME 病理均持续存在，他们分别口服恩格列净、达格列净、氯格列净，DME 明显改善甚至左侧CRT 显著降低。SGLT2i可能是DME治疗的潜在候选药物。

4、减少白内障的发生

达格列净能减少DR合并白内障的发生。已经证实，糖尿病患病年龄越高、病程越长、血糖控制越差，发生白内障的概率和风险也越高［30］。一项实验研究通过建立个体自发性糖尿病肥胖大鼠模型，实验分组，结果表明SGLT2i 控制高血糖可以减缓视网膜病变进展，还可以抑制白内障形成的进展，阻止视网膜电图中振荡电位峰值的延长［31］。

综上所述，达格列净发挥良好降糖作用的同时，对DR的早期发展有保护作用。目前临床中DR的治疗方法有：类固醇激素或抗血管内皮生长因子抗体、非激素抗炎药、激光光凝、玻璃体切割术等［32］。治疗时间长、花费高、治愈率低是目前DR 治疗的弊端。希望未来更多的SGLT2i实验和临床研究能为DR的临床治疗提供新的研究方向和思路。