高 论综述 刘骏辉 邓 钢 张申起 陈谦学审校

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤之一，占恶性脑肿瘤的70%以上，其中，以胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）最为常见，恶性程度最高（WHO 分级Ⅳ级），发病率约为3.2/100 000，即使以安全前提下最大程度手术切除后用替莫唑胺进行联合放化疗，中位生存期仍旧不足2年。临床治疗缺乏进展的原因之一是GBM 细胞起源尚不清楚。虽然，早期认为GBM 起源于正常的胶质细胞，但最近的研究表明，胶质瘤可能起源于脑室下区（subventricular zone，SVZ）的神经干细胞（neural stem cell，NSC）。并且，研究还发现起源于SVZ 的胶质瘤侵袭性更强，复发率更高，累及SVZ的胶质瘤病人表现出更快的肿瘤进展和更短的生存时间。因此，本文将对目前SVZ与GBM的基础与临床研究进展进行综述，为胶质瘤的预防和治疗提供参考。

1 人SVZ的概述

SVZ为肼胝体以下环绕侧脑室外侧壁的薄层条带状结构，厚度3～5 mm。SVZ 的组织学分为四层：邻近侧脑室的第一层是呈放射状的多纤毛室管膜细胞层；第二层，也称亚细胞层，拥有一些星形细胞和神经元细胞胞体，第一层的部分室管膜细胞的胞质扩张和星形细胞分支交错，这可能有助于维持SVZ的代谢稳态和神经元功能；第三层，是增殖性星形细胞胞体的带状结构，这层内还发现一些少突胶质样前体细胞和移位的室管膜细胞簇，其中含有丰富的微绒毛、纤毛和连接复合体；最内层（第四层）是星形胶质细胞带和脑实质之间的过渡区，主要由许多髓鞘束和神经元小体组成。

2 SVZ与GBM起源相关

SVZ 是一个有丝分裂活跃的细胞层，终生保持产生神经元和胶质细胞的能力，是NSC 的来源地之一。胶质瘤的起源问题一直难有定论，之前的研究认为胶质瘤起源于正常的胶质细胞。不过，最近的研究发现，可能起源于SVZ的NSC，将靶向过表达的Akt1 和Kras 基因转染到带有胶质纤维酸性蛋白标记的细胞中，并注射到鼠SVZ和其他脑区，结果SVZ发生高级别胶质瘤，但其他脑区没有诱发肿瘤。Smith 等认为，NSC 和恶性胶质瘤细胞具有共同的行为和动力模式，在特定的环境下，NSC经过一系列的原癌基因和抑癌基因突变，可以转化为胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC），从而促进肿瘤的形成。研究发现，小鼠SVZ 的NSC 癌基因的激活会导致NSC 大量增殖及迁移增加，进而导致小鼠大脑皮层形成浸润性胶质瘤。Lee 等研究发现，人类SVZ组织的NSC是含有GBM驱动突变的起源细胞。

3 SVZ受累与GBM复发的相关性

大多数GBM经过规范化治疗后依旧会复发，即使在初始病灶得到良好控制的情况下，仍有远处肿瘤复发的风险。为了预测GBM 的临床预后，我们需要对影响局部复发和远处复发的因素有更清晰的认识。研究发现，GBM 的复发及复发模式和SVZ 受累存在关联，SVZ 受累的GBM 复发风险更高，且伴随更多的远端复发。尽管，这些文献表明SVZ在部分GBM 复发中起重要作用，但作用机制尚不明确，与SVZ接触的肿瘤更具侵袭性的临床行为，例如多灶性和远处复发，这可能是因为靠近SVZ 的GBM细胞更具有侵袭和迁移性。另外，SVZ 有可能吸引和庇护GBM细胞或者GSC细胞，然后通过与神经前体细胞相同的迁移途径，在局部和远处驱动复发。此外，SVZ 环境可能为GBM/GSC 细胞提供一个安全的环境，避免放疗/化疗导致的细胞损伤，从而在GBM复发中发挥关键作用。

4 SVZ受累是GBM独立不良预后因素

临床研究表明，累及SVZ 的胶质瘤伴随着更差的预后，未累及SVZ 的胶质瘤病人生存期明显延长。原发肿瘤位于SVZ 的肿瘤比未累及SVZ 的肿瘤更有可能伴随着远处和多发转移。Adeberg等回顾性分析207 例GBM 的临床资料，结果显示累及SVZ 的GBM 伴随着更多的早期复发和更低的生存率，同时还伴有更大的肿瘤体积。这些研究表明，肿瘤累及SVZ 预示GBM 拥有更差的预后，这可能是GBM累及SVZ时，更容易发生复发和转移。这也为通过对SVZ 的放疗来提高病人生存率提供依据。

5 GBM细胞特异性入侵SVZ

GBM 是恶性程度最高的胶质瘤，病死率高。为了进一步改善GBM 预后，提高生存质量，更加深入的探索GBM的生物学特性是必须的。研究发现，小鼠GBM 细胞特异性入侵SVZ，原因是SVZ 分泌趋化因子CXCL2，并沿浓度梯度递减地向纹状体扩散；而GBM 细胞存在CXCL2 受体--CXCR4；敲除CXCR4可抑制这种入侵；CXCR4拮抗剂可阻止GBM细胞向SVZ 侵袭。另外，Qin 等报道人和鼠的SVZ 神经前体细胞分泌PTN、HSP90B 和SPARC/SPARCL1，形成一个蛋白复合体，激活胶质瘤细胞RhoA/ROCK信号，促进胶质瘤细胞向SVZ入侵。

6 SVZ与GBM的放疗及放疗抵抗

基于SVZ 与GBM 细胞起源和复发等关系的研究结果，通过靶向SVZ放疗消除GBM/GSC细胞是治疗GBM 的潜在策略。研究表明，SVZ 的放疗剂量与GBM 病人的生存有关，大剂量SVZ 放疗明显改善GBM生存预后。对于累及SVZ的GBM，大剂量放疗改善病人预后。

研究表明，从人SVZ 分离出来的GSC 对放疗和化疗均有抵抗性，这可能是因为SVZ对GBM/GSC提供对放射/化学的保护作用，SVZ 释放的CXCL12 是参与GBM放疗防护的关键介质，CXCL2促进SVZ肿瘤的间充质转化，促进肿瘤复发和远处转移，而大剂量SVZ照射明显改善GBM病人预后。

综上所述，SVZ是GBM的起源地，SVZ能够吸引GBM 细胞特异入侵，并为肿瘤细胞提供辐射保护。SVZ 分泌的物质还能促进GBM 细胞的间充质特征增强，使肿瘤细胞侵袭和迁移能力更强，导致累及SVZ 的肿瘤伴随着更多的多灶性复发和远处转移。累及SVZ的GBM往往伴随着更差的预后。靶向SVZ可能是改善GBM预后的治疗方向。