米海潮， 史 敏， 崔 芳

(1)河北医科大学第二医院检验科， 石家庄 050000； 2)河北医科大学电镜中心， 石家庄 050017)

铁是一种对细胞增殖和生长尤其是红细胞的成熟至关重要的元素，它也是代谢酶的重要辅助因子，与神经递质传递、氧运输、细胞分裂和能量生成等许多生物过程紧密相关[1]。铁含量的变化与细胞功能密切相关，含量不足会导致电子传递及能量代谢紊乱、发育缺陷以及血红蛋白缺乏，是贫血的主要原因，引起较高的发病率和死亡率，其中慢性病贫血(anemia of chronic disease, ACD)是数百万患有癌症、类风湿关节炎、炎性肠病和其他慢性疾病患者的常见并发症[2]；相反，铁过载通过芬顿 (Fenton)反应产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)介导氧化应激反应，破坏DNA、蛋白质和脂质，参与慢性肝硬化、糖尿病、心力衰竭、关节炎和神经退行性疾病等发生发展，亦引起越来越多的关注[3](见Fig.1)。生物体需要维持细胞和体内铁稳态以满足新陈代谢的生理需求，同时防止过度积累导致的铁超载[4]。

1 铁的生物学特征

铁作为人体的必需元素，总含量约4～5 g，其中大约65%以血红蛋白铁的形式存在。20%～30%以铁蛋白形式储存在肝和其他器官中。另有部分以肌红蛋白形式储存在肌肉或以含铁血黄素形式参与酶的合成、细胞呼吸以及药物代谢[5]。

在哺乳动物中，铁蛋白是一种普遍存在的铁存储蛋白质，由水溶性的氢氧化铁磷酸化合物与去铁蛋白质结合而成，以一种可溶、无毒、可利用的形式储存约2 000个铁原子[6]，位于肝、脾、骨髓的单核巨噬细胞内，铁储存量仅次于血红蛋白。铁蛋白具有纳米尺寸的水合氧化铁内核和笼形结构的蛋白质外壳。铁蛋白复合物含24个亚基(包括H-亚基和L-亚基)，即铁蛋白重链(ferritin heavy, FTH)和铁蛋白轻链(ferritin light, FTL)。FTH具有铁氧化酶活性，在铁进入铁蛋白外壳时，将Fe2+转化为Fe3+，而FTL促进铁核的成核[6]。

铁蛋白通过储存和释放铁来维持机体内铁平衡：在铁充足的条件下，铁蛋白合成增加。储存了多余的铁，对防止铁过载介导的氧化应激至关重要，是一种非常重要的抗氧化剂[7]；当细胞缺铁或铁需求增加情况下，通过铁自噬(ferritinophagy)从铁蛋白沉积物中动员释放Fe3+并再次还原为Fe2+。为维持细胞生存，生物合成所需的活性铁含量，铁蛋白及其储存的铁量降低[8]。

2 铁自噬的机制

2014年，Mancias等[9]首次提出，铁自噬(ferritinophagy)是一种通过自噬溶酶体特异性介导铁蛋白运转至溶酶体并降解释放出游离铁，来调控细胞内铁含量的选择性自噬方式。铁自噬过程是一种保守的细胞分解代谢途径，适量的铁自噬将维持细胞内铁含量稳定。但是过量的铁自噬由于释放出大量游离铁诱发细胞死亡，甚至导致疾病发生，所以铁自噬在维持细胞生理铁稳态中发挥至关重要的作用[3]。作为一种选择性自噬方式，铁自噬需要一种特别的底物受体蛋白质，通过蛋白质谱等方法确定为核受体共激活因子4(nuclear receptor co-activator 4, NCOA4)，它存在多个保守的半胱氨酸残基，高度富集在自噬溶酶体中，能够通过C-末端螺旋结构域配位铁蛋白，介导自噬小体对铁蛋白的靶向识别。与自噬相关基因(autophagy-related gene, ATG)8样蛋白质微管相关蛋白1轻链 3B (microtubule associated protein 1 light chain 3, LC3B)相互作用后促进自噬小体的形成，并运送到溶酶体进行降解，释放游离铁离子来供细胞使用。因此，NCOA4 被认为是维持细胞内和全身铁含量平衡的关键调节因子[10, 11]。

NCOA4上的定点突变，鉴定出W497、I489、S492、L494和L498是对铁蛋白结合很重要的残基。其中，最重要的是I489和W497残基，这2个残基都包含在NCOA4的C-末端[9, 12]。NCOA4 I489A/W497A突变(NCOA4I489A/W497A)的HCT116细胞中，NCOA4与FTH1的结合，以及铁蛋白向自噬体的递送明显受到抑制[9]。转染EGFP-GABARAP-和EGFP-GABARAPL1的HeLa细胞共聚焦显微镜证实，NCOA4 C-末端片段能够定位到自噬体；而NCOA4的 N-末端片段不能，表明NCOA4的 C-末端片段对于铁蛋白和自噬体相互作用以及促进铁自噬都是必要的[13]。但包含在NCOA4的N-末端部分的NCOA4寡聚基序对于铁自噬也是必不可少的。NCOA4的N-末端结构域与MCM2-7解旋酶复合物结合来抑制酶的表达，C-末端则与FTH1结合，两者协同共同支持NCOA4降解铁蛋白的作用，但这两种末端之间是否有相互作用仍不得而知[14, 15]。此外，NCOA4存在2种转录异构体：位于细胞核的NCOA4α和位于细胞质的NCOA4β。NCOA4α是1个70 kD蛋白质，含有1个N-末端卷曲螺旋结构域，和1个包含FTH1和E3泛素化连接酶(HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 2, HERC2)结合域的C-末端结构域，而NCOA4β只与NCOA4α共享N-末端结构域和部分C-末端结构域[12]。

研究发现，由于FTH和FTL表面残基的差异，仅FTH参与了铁自噬过程，用重组FTH1和NCOA4进行的体外测定表明，NCOA4的 C-末端结构域和FTH1关键表面精氨酸(R23)直接相互作用，FTH1R23A突变体阻断了细胞中FTH1与NCOA4的相互作用，抑制了铁蛋白向溶酶体的传递，证明FTH1的R23和NCOA4的 C-末端元件直接结合是铁蛋白通过自噬体递送到溶酶体所必需的[9]。FTL不与NCOA4结合，但FTL可能也在铁蛋白复合物的形成、NCOA4和铁蛋白复合物的相互作用，以及铁蛋白复合物的降解过程中发挥重要作用[9, 10]。

但也有研究表明，尽管NCOA4介导溶酶体传递，但在NCOA4缺陷型小鼠中，铁蛋白仍通过溶酶体途径或其他途径(例如多囊泡体-外体途径)分泌[6]。细胞培养研究证实，NCOA4缺失会加速铁蛋白胞吐作用，证实NCOA4缺失情况下铁蛋白分泌增加[16]。

3 铁自噬的调控

3.1 铁含量对铁自噬的调控

NCOA4水平决定铁自噬通量，NCOA4在翻译后水平受到细胞内铁水平的严格调控。鉴于NCOA4可以提高胞质中Fe2+含量，铁含量对NCOA4存在着一种相对简单的负反馈抑制机制[17]。HERC2与许多蛋白质降解有关，可能有多个泛素化靶点，在铁充足的细胞中或高铁条件下，HERC2利用其CUL7-同源结构域识别NCOA4，通过泛素-蛋白酶体系统介导NCOA4降解，从而降低NCOA4水平，增加铁蛋白含量，促进铁储存，降低游离铁浓度；相反，当铁水平较低时，HERC2与NCOA4结合减少，NCOA4比较稳定，自噬小体上NCOA4增加，从而诱导铁蛋白经自噬途径被溶酶体降解，增加细胞中的游离铁供细胞使用[13, 18]。NCOA4上HERC2结合的位点与FTH1结合的位点重叠，这增加了HERC2和FTH1结合相互排斥的可能性。未来的研究仍需要进一步确定NCOA4是否同时与HERC2和FTH1结合，或者两者间存在竞争性结合关系，NCOA4与FTH1和HERC2结合的结构也尚不清楚[12]。

3.2 自噬对铁自噬的调控

除了依赖HERC2的更新外，自噬可能也介导NCOA4降解[9, 19]。在MEFs和HT1080细胞，NCOA4与LC3B共定位表达，NCOA4表达水平降低，经自噬抑制剂或遗传学处理后，NCOA4水平的降低可以被自噬抑制剂bafilomycin A1或ATG3基因敲除所抑制，表明自噬参与铁蛋白和NCOA4的降解[19, 20]。应用克隆性CRISPR基因敲除的H4细胞系，测试NCOA4周转的自噬依赖性发现缺失ATG16L1、ATG14、ATG7和ATG3并不会强烈影响NCOA4的水平，在DLD-1(结直肠腺癌细胞)缺失ATG7的情况下，NCOA4仍会被降解，故自噬对NCOA4的降解作用仍需更深入的研究[21]。

铁自噬作为选择性自噬的一种类型，抑制自噬也会抑制NCOA4介导的铁自噬[20, 22]。与Hep3B细胞相比，在基础自噬较高的人肝癌HepG2细胞中FTH1低表达，而bafilomycin A1阻止FTH1的降解[23]；用铁螯合剂处理细胞刺激溶酶体铁蛋白的降解，ATG9A的缺失完全阻断了铁蛋白的溶酶体降解，而敲除200 kD的家族相互作用蛋白 (focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD, FIP200)基因则部分阻止铁蛋白更新，尽管单独消耗UNC-51类似自噬激活激酶1 (UNC-51 like autophagy activating kinase 1, ULK1)或ULK2对铁蛋白的代谢有轻微影响，但完全丧失ULK1或ULK2功能会强烈阻止铁消耗时铁蛋白的降解，故自噬对与铁自噬的关系仍需更深入的研究[21]。

3.3 溶酶体靶向调控在铁自噬中的作用

目前，NCOA4-FTH1复合体到达溶酶体的机制尚未完全清楚。既有证据表明，除经LC3B依赖的经典途径递送到溶酶体外，还有非经典的内吞体分选转运复合体(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)介导递送途径。该途径中，铁蛋白转运涉及NCOA4结合伙伴TAX1BP1(tax1 binding protein 1)、VPS34(class III PI3K vacuolar protein sorting 34)、ATG9A和ULK1/2-FIP200复合物[24]。这是一种不同于LC3B介导自噬的新溶酶体靶向途径，并且TAX1BP1直接与NCOA4结合是在基础和缺铁条件下铁蛋白溶酶体转运所必需的。基于大规模增殖的汇集shRNA筛选分析癌细胞系百科全书(CCLE)的390个细胞系时发现，TAX1BP1与NCOA4下调之间存在最强的相关性，TAX1BP1是NCOA4的核心相互作用物[21]。在不含TAX1BP1情况下，例如Tax1bp1基因敲除，NCOA4也与铁蛋白结合，但会在外周积累。这表明，仅仅NCOA4与铁蛋白的相互作用不足以促进铁蛋白的降解[21]。

3.4 低氧对铁自噬的调控作用

最新研究发现，NCOA4还受到低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的调控，HIF1α或HIF2α活性提高的细胞会增加NCOA4的mRNA水平[25]。同时，HIF1α和HIF2α可以结合NCOA4 mRNA启动子中包含HRE基序的区域。虽然HIF1α和HIF2α结合了1个共同的HRE序列基序，但它们在调控基因表达方面扮演着不同的角色。这可以反映它们的组织特异性表达、诱导的时间模式以及与其他转录因子的相互作用[1]。

研究发现，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)会降解NCOA4 mRNA，而拮抗miR6862-5p可显著增加NCOA4 mRNA的表达。研究证明，JNK是miR6862-5p的调节因子，说明NCOA4是miR6862-5p在人巨噬细胞中的新靶点，JNK正是通过促进miR6862-5p的表达降解NCOA4 的mRNA[14]。在对原代人巨噬细胞铁死亡影响的研究中发现，低氧激活MAPK8(mitogen-activated protein kinase 8)，继而激活miR6862-5p及其介导的NCOA4 mRNA降解，表明MAPK8-miR6862-5p-NCOA4轴对NCOA4介导的铁自噬具有抑制作用[14]。

3.5 铁自噬的其他调节途径

此外，在癌细胞系中的研究表明，NCOA4 mRNA受甲状腺激素(thyroid hormone, TH)和性激素以及超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2, SOD2)和癌基因SOX4(SRY-box transcription factor 4)的抑制，但这些调节机制是否与NCOA4在铁代谢中的作用有关尚不清楚[1]。鉴于目前为止已发现多个层次的铁自噬调控途径，进一步深入研究其调控机制及其之间的关系是必要的。

4 铁自噬诱导铁死亡

2012年，Dixon第一次提出铁死亡是一种新的调节细胞死亡形式，是一种铁依赖的、非凋亡的细胞死亡模式。铁死亡细胞的形态和功能上的变化明显不同于坏死、凋亡和自噬，主要表现为线粒体体积缩小，双层膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，但细胞膜完好，细胞核大小正常，无染色质浓集[26]。铁死亡发生的一个重要因素是铁在体内的异常分布和增多，特征是脂质ROS的积累[27]。在分子水平上，由于谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗竭致使谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)活性下降甚至失活，不能将细胞内脂质氧化物(ROOH)代谢为无氧化毒性的ROH和H2O2，进而与体内游离的Fe2+以芬顿反应的方式催化，导致产生大量ROS，严重破坏细胞内的氧化还原平衡，引起细胞脂质过氧化损伤，攻击生物大分子，启动铁死亡[28-31]。故氧化还原活性铁的积累、GSH耗竭和脂质过氧化物/ROS是铁死亡中的3个关键事件[32]。

铁含量同铁死亡的发生密切相关。采用自噬抑制剂和敲低Ncoa4基因已证明，铁死亡是自噬性细胞死亡过程，自噬通过调节细胞铁稳态和细胞ROS生成，成为诱导铁死亡的上游机制[3, 19]，Gao等[19]使用RNAi筛查和随后的遗传分析，已鉴定了多个自噬相关基因作为铁死亡的正调控因子。NCOA4由于直接调节细胞内游离铁水平，故参与调节铁死亡，是构成铁死亡的重要环节[33]：抑制NCOA4抑制了铁蛋白降解并抑制了铁死亡，而其过度表达则过度激活铁自噬，降解细胞内铁蛋白，增加细胞内的游离铁，发生铁死亡[19]。使用基因沉默或基因敲除方法阻断NCOA4，减少细胞内游离铁和氧化应激：在PANC1(人胰腺癌细胞)或HT-1080(人纤维肉瘤细胞)细胞中，特异性抑制NCOA4，会增加FTH1表达，限制铁蛋白降解及随后的铁死亡；相反，在PANC1细胞中cDNA转染过表达NCOA4，则抑制FTH1表达，诱导铁蛋白降解而加速铁死亡；在NCOA4抑制细胞中，GSH水平升高、Fe2+和丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平降低，而在NCOA4过表达细胞中，GSH水平降低、Fe2+和MDA水平则升高，因此，NCOA4介导的铁蛋白降解与铁死亡有关[3]。有趣的是，Bellelli等[13]研究表明，在喂食富铁饮食的小鼠中，NCOA4的缺乏增加了GPX和SOD的表达，这可能是由于铁蛋白沉积物的饱和导致组织中的铁泄漏，导致了氧化应激，所以需要更多的研究来探究铁自噬与铁死亡在体内的关系。

由于铁死亡参与许多疾病，例如神经退行性疾病(neurodegenerative disease，ND)、缺血/再灌注损伤、感染性疾病和癌症等的发生发展[26]，研究NCOA4介导的铁自噬通路在铁死亡中的功能特征，了解NCOA4是否在这些不同疾病的病理生理学中的作用，可能为相关疾病的治疗提供启示。

5 铁自噬与相关疾病

5.1 铁自噬与贫血

在人体大约3～5 g铁中，超过2 g以血红素的形式存在于红细胞中。红细胞生成是由一系列复杂的分化步骤组成的，从造血干细胞和祖细胞开始，直到充满血红蛋白的成熟去核红细胞，这是一个高度依赖铁的过程，需要大量的铁来支持红细胞成熟后期合成大量的血红蛋白[5]。基于红系分化阶段铁的储存及使用情况的研究，Philpott等[34, 35]描述了一个涉及多聚胞嘧啶结合蛋白1(poly rC-binding protein 1, PCBP1)、NCOA4与铁蛋白顺序结合的模型：在红系早期，PCBP1将铁输送到铁蛋白进行储存，低水平的NCOA4会降低铁自噬能力，有利于铁的储存；在红系分化的中期，即正色红细胞阶段，这段时期与高铁需求和血红蛋白合成相关，PCBP1和NCOA4协同增加游离铁含量，为血红素合成提供足够的铁。最后，在红细胞发育的后期(网织红细胞)，随着细胞器的消失，进入细胞的铁减少，铁蛋白水平降低，任何剩余的核内体都可能直接将铁转移到线粒体，以进行血红素的合成。

鉴于铁自噬在铁稳态中的重要作用，目前基于它与红细胞生成关系的研究也备受关注。在斑马鱼的研究中，发现NCOA4 mRNA在红细胞生成部位高表达，并证明了它介导的铁自噬作用对于体内的红细胞生成的重要性[9]。K562人红白血病细胞系的NCOA4缺失是红系分化、血红素化和分化受损的体外模型，也支持NCOA4在线粒体铁输送和血红素合成中的作用[9]。在人类红系分化的正色红细胞阶段，NCOA4的表达显著上调，由于NCOA4特异性识别FTH1，而不识别FTL，铁蛋白复合物的组成发生了转变，从以FTL为主转向以FTH1-FTL混合的方式储存铁，NCOA4可以更有效地降解铁蛋白复合物，这一阶段与大量血红素和血红蛋白的合成有关[9]。Carlomagno进一步在基因工程小鼠Ncoa4缺乏模型中，研究了NCOA4在调节全身铁稳态中的作用，发现巨噬细胞中的NCOA4是血液学改变的主要驱动因素，与NCOA4在降解铁蛋白中的作用一致[8]，Ncoa4基因缺失的小鼠在所有被评估的组织中都积累了富含铁的铁蛋白，由于不能从铁蛋白中动员铁，游离铁显著减少，无效红细胞生成和红细胞质量降低以及成熟红细胞凋亡增多，它们会出现一种低色素性小细胞性贫血，体现了NCOA4在红细胞生成中的细胞自主性作用[36]；在Ncoa4基因缺失的小鼠中，评估Ncoa4基因缺失和野生型小鼠在正常饮食和长期低铁饮食后的红细胞参数发现：正常饮食时，与野生型动物相比，Ncoa4基因缺失小鼠的红细胞压积、血红蛋白、平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白显著降低，这与小细胞性贫血是相符的[13]，当食用低铁饮食时，会增加Ncoa4基因缺失小鼠的贫血易感性，贫血进一步恶化。同样在富铁品系Sv129/J小鼠中，Ncoa4基因缺失的情况下保持了红细胞的正常成熟，不会损害红系细胞的克隆能力，未见发生贫血，只出现轻度的小红细胞增多，表明NCOA4缺失、铁蛋白降解受阻会影响红细胞生成[8]。这种在铁充足条件下不发生贫血的现象表明，Ncoa4敲除小鼠的红系生长情况依赖于铁供应情况[8]。也有研究指出，NCOA4似乎在动物发育的不同阶段更重要，因为在出生后立即敲除Ncoa4基因的小鼠比在成年敲除Ncoa4小鼠显示出更严重的贫血[37]。上述研究确定了机体内合成红细胞所需大多数游离铁来源于NCOA4介导的铁自噬降解铁蛋白过程，NCOA4作为红细胞生成的关键调节因子，揭示了其铁依赖性调节的机制。

5.2 铁自噬与神经退行性疾病

铁对大脑的正常生理功能至关重要，在DNA合成、氧运输、线粒体呼吸和神经递质合成等过程中发挥作用[38]。铁通常聚集在大脑的多个区域，包括苍白球、壳核、黑质、尾状核和红核。随年龄增长聚集增多，在ND患者中，包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿病(Huntington’s disease, HD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，都观察到铁稳态和铁自噬的破坏。不适当的铁积累和铁稳态失调以及铁蛋白水平的改变与铁过载及其引发的氧化应激有关，导致ND的发生发展及其不良的预后，部分阐明了ND的病理生理学基础[24, 39]。

虽然未见直接证据表明NCOA4介导的铁自噬功能失调是ND的原因，但有研究显示，多条与铁代谢缺陷、吞噬和铁死亡相关的证据表明，NCOA4与ND存在联系，抑制铁死亡可以减少神经细胞死亡[40]。在部分ND中，铁蛋白的聚集、累积及降解通路的受损与大脑内铁代谢平衡的失调是其发病原因之一，过度激活铁自噬会在神经元内产生过多的游离铁，进一步会在细胞内发生氧化应激作用；然而，抑制铁自噬则会导致溶酶体内铁过载，使溶酶体发生氧化应激而导致神经元细胞死亡。因此，过度或者缺乏铁自噬，均会对神经元产生毒性作用或者影响细胞内铁原子的生物利用度，进而导致诸多中枢神经系统疾病发生[5]。虽然有证据表明，NCOA4在小鼠和大鼠脑中的mRNA和蛋白质水平都有表达，但NCOA4在脑内的表达和功能及其在ND中的作用是一个未被深入探索的研究领域，目前仍无关于NCOA4在衰老过程中的表达水平或功能的研究，也未见关于ND患者病理标本中NCOA4表达水平或功能的研究，这同样是一个值得探索的领域。

Fig.1 Ferroptosis, ferritinophagy and related diseases NCOA4 acts as a key regulator of ferritinophagy by targeting ferritin binding and delivery to lysosomes for degradation, leading to the release of free iron. NCOA4 is regulated by factors including iron content, autophagy, lysosomes, and hypoxia. Excessive ferritinophagy will release a large amount of free iron, causing lipid peroxidation and cell damage via ROS produced by the Fenton reaction, which are closely correlated with the occurrence and development of anemia, neurodegenerative diseases, cancer, ischemia/reperfusion injury, and other diseases. NCOA4: nuclear receptor coactivator 4, TAX1BP1:tax1 binding protein 1, LC3B :microtubule associated protein 1 light chain 3B, ROS: reactive oxygen species, GSH: glutathione, GPX4: glutathione peroxidase 4, ESCRT：endosomal sorting complex required for transport, TH: thyroid hormone, SOD2: superoxide dismutase 2, SOX4: SRY-box transcription factor 4

5.3 铁自噬与癌症

过去的大量研究表明，铁代谢异常是癌细胞的一个基本特征，铁自噬也参与了癌症的发生发展。自噬在多种癌症中被激活，以支持新陈代谢、氧化还原稳态、可能还有铁的周转，此时自噬是一种细胞保护机制[41]。尽管这一途径对维持非癌症细胞的存活具有普遍重要性，但是过度激活铁自噬会导致癌细胞内铁含量升高，极易受到铁死亡的影响，而且癌细胞比正常的非癌细胞对铁的需求更高，例如肿瘤的启动、进展和转移都需要铁的参与，增加的铁使得癌细胞更容易诱发铁死亡。研究已证明，NCOA4高表达在胰腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤和B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞中有利于铁死亡的发生，导致癌细胞的死亡，有一定的抗癌功能[42, 43]。

但NCOA4对癌症的作用似乎存在两面性。几种癌基因(MYC、H-RAS、P53失活)在异位子宫内膜细胞中过表达导致NCOA4α和NCOA4β表达上调，恶性卵巢肿瘤与NCOA4 mRNA转录及NCOA4蛋白质表达水平密切相关，NCOA4α水平与卵巢癌的进展呈正相关[44]。在MCF7乳腺癌细胞的研究中，NCOA4两种异构体的作用不同，降低NCOA4α增强乳腺癌转移趋势，而NCOA4β增强MCF7乳腺癌细胞的侵袭能力[45]。此外，在前列腺癌的研究中，NCOA4α是一种肿瘤抑制因子，而NCOA4β的表达则与肿瘤的增殖和侵袭相关[46]。

故铁自噬在癌症中的作用极其复杂，铁自噬对肿瘤的作用是抑制性的还是促进性的需要根据肿瘤发生发展的种类、阶段和微环境等具体情况而定[47]。NCOA4及其不同的异构体在不同癌症中发挥着何种作用及其具体机制都尚未可知，是未来值得研究的一个新方向。

6 问题与展望

在正常和病理条件下，NCOA4介导的铁自噬是铁代谢的重要组成部分，开辟了生物学的一个新领域，近几年在NCOA4的分子机制研究方面取得了重大进展。但铁自噬在疾病中的作用是一个尚未被深入探索的领域。基于NCOA4在红细胞生成和全身铁稳态中的重要性，了解铁自噬在体内各种病理环境中如何导致铁死亡，深入研究NCOA4在贫血、ND、癌症和缺血/再灌注损伤等相关疾病中的作用，将是制定治疗干预措施的关键。