朱立坚 李海龙 张 婷 傅杭杰 翁志伟 丁 滨

浙江中医药大学生命科学学院，杭州，310053

雄激素性脱发(androgenic alopecia，AGA)是一种以头发密度进行性减少为特点的疾病，中国男性总体患病率为21.3%，且随着年龄的增长而增加[1]。AGA严重影响患者的社交和心理，患者求治心切。AGA的病理特点包括毛囊小型化、毛囊生长期缩短和休止期延长[2]。毛囊的周期性生长分为四个时期：生长期(anagen)，位于真皮乳头细胞(dermal papilla cells，DPCs)周围的毛基质角质形成细胞增殖，毛干生长；退行期(catagen)，毛囊发生受严格控制的细胞凋亡和细胞外基质重塑；休止期(telogen)，毛干附着在毛囊上皮球状基部，可因梳洗而脱落；活跃脱毛期(exogen)，这是休止期毛发的脱落阶段[3,4]。睾酮(testosterone，T)是人体内主要的性激素之一，DPCs中表达的5α-还原酶(5α-reductase，5αR)催化T转化为更具活性的5α-二氢睾酮(5α-dihydrotestosterone，DHT)[5](图1)。DHT和毛发基质细胞上的雄激素受体(androgen receptor，AR)结合，形成DHT-AR复合物进入细胞核，作为转录因子诱发AGA[6,7]。此外，雄激素通过影响皮脂腺增生导致毛发营养不足也是导致AGA的一个重要原因之一，AGA患者多存在头皮微循环功能障碍，常表现为血管变细、血流缓慢粘滞和红细胞聚集等[7]。

图1 5αR2催化T转化成DHT

毛囊生长依赖毛囊干细胞与DPCs间的信号分子交流，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、角质形成细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等多种信号分子参与其中，涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad、PI3K/Akt、Notch、Shh、ERK等多条信号通路[8]。DHT-AR复合物诱发AGA的过程中，Wnt/β-catenin和TGF-β/Smad是两条核心通路。此外，AGA患者头皮均检测到毛囊微炎症和淋巴细胞性毛囊炎[9]，可能与DHT导致的皮脂分泌过多，引起头皮微生物过度增殖有关。在促炎因素持续存在的情况下，毛囊隆起处持续的炎性细胞浸润会导致结缔组织重塑，进而导致毛囊周围进行性纤维化，损伤毛囊干细胞，使毛囊生长周期失调[3,4]。尤其是中性粒细胞持续浸润产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，触发细胞内源凋亡途径，加剧AGA[10]。

AGA治疗手段有限，目前获批的临床用药仅有合成药物非那雄胺(finasteride，FIN)联合米诺地尔(minoxidil，MXD)对AGA有一定疗效。FIN是一种4-氮杂甾体，它竞争性结合5αR2而防治AGA[6]；MXD通过打开ATP敏感的K+通道(KATP通道)，上调VEGF，激活DPCs中的Wnt和Akt通路等而防治AGA[11-13]。但该法用药时间长，不良反应明显，如FIN有阳痿、性功能异常和女性乳房发育不良等，使很多患者不能坚持用药[6]。因此急需效果显著又不良反应小的替代品。各国民间均有关于草药洗发防脱的记载。挖掘这些资源是防治AGA的新思路。本文通过文献查找，对比分析整理了有关植物提取物防治AGA的主要作用靶点以及相关的药理学机制的研究。其中，5αR、AR和前列腺素(prostaglandins，PGs)等与雄激素敏感性相关的靶点，KATP通道和VEGF等涉及毛囊营养供应的靶点，以及TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等涉及毛囊生长调控的信号通路，均有相关报道，详述如下。

1 5α-还原酶

人体内有5αR1、5αR2和5αR3三种同工酶，其中5αR2主要存在于头皮毛囊的外根鞘内层、毛囊近端区及毛囊漏斗部[7]。抑制5αR可有效降低毛囊的雄激素敏感性。具有该酶抑制活性的植物提取物通常含甾醇、萜类、皂苷类、脂肪酸和黄酮类等化合物，而5αR结构的可变区可能是抑制剂发挥特异性作用的部位[14]。

海榄雌(avicennia marina)的甲醇提取物含有萜类化合物和甾体化合物，如羽扇豆醇、肉毒毒素、β-谷甾醇和β-丁二酸，均具有抑制5αR活性的潜力[6]。锯叶棕(serenoa repens)浆果提取物含有β-谷甾醇、脂肪酸、β-胡萝卜素和多糖，也被证明可抑制5αR[15]。异株荨麻(urtica dioica)根提取物作为5αR抑制剂亦适用于AGA[9]。莪术(curcuma aeruginosa)的倍半萜类物质能抑制5αR和DHT的产生，其中主要倍半萜类化合物—吉马酮，被证明有抗炎和抗雄激素活性[16]。大花菟丝子(cuscuta reflexa)中的甾醇[17]、灵芝(ganoderma lucidium)中的灵芝总三萜[18]和粉葛(pueraria thomsonii)中的大豆皂苷Ⅰ和槐花皂苷Ⅲ[19]和茶(camellia sinensis)的表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)[20]均被报道有抑制5αR的活性。在植物界广泛分布的黄酮类化合物如杨梅黄酮、槲皮素、茜素、山奈酚、染料木素和黄豆苷元等均表现出抑制5αR的活性[20]。植物中的月桂酸同时对5αR1和5αR2表现出一定的抑制活性[21]。此外，何首乌、侧柏叶、锁阳、红花、墨旱莲、枸杞子、甘草、南瓜子、洋葱、金合欢等均被报道有5αR抑制活性[7,22-24]。

2 雄激素受体和前列腺素

有研究证实，AR在脱发区毛囊中的表达高于非脱发区毛囊[4]，这提示AR是防治AGA的一个重要靶点之一。黄芩(scutellaria baicalensis)提取物和黄芩苷不但可以促进DPCs有丝分裂，同时还表现出一定程度地阻止DHT-AR复合物形成并可防止DHT驱动的AR核移位的活性[15,25]。另外，EGCG也可以通过抑制NF-κB通路下调AR表达[26]。

除DHT外，PGs也参与调控毛囊生长周期[2]。前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和前列腺素F2a(prostaglandin F2a，PGF2a)能刺激毛发生长[2]。相反，前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)可诱导毛囊提前进入退行期，在DPCs中，PGD2通过与受体结合促进AR表达[27]。雄激素会上调PGD2合成酶(prostaglandin-D2 synthase，PTGDS)水平，在AGA患者脱发头皮中比未脱发头皮中高[27]。抑制PGD2或上调PGE2、PGF2水平是可能的防治AGA方法。蓖麻油酸、麦角甾苷和穗花杉双黄酮等被报道是PTGDS的抑制剂[8]。迷迭香(rosmarinus officinalis)油能增加人多形核白细胞中PGE2的产生，这是其促进毛发生长的原因之一[8]。

3 VEGF和KATP通道

毛囊生长周期调控依赖于VEGF。VEGF主要由外根鞘毛囊角质形成细胞分泌，通过受体VEGFR2激活下游的信号通路；包括PLCγ和ERK1/2介导细胞增殖，粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)介导细胞迁移，PI3K/Akt介导细胞活性，内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)介导血管通透等[29]。此外，MXD可能通过缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)诱导VEGF表达以促进血管生成[11]。

三七总皂苷和植物提取物中的β-谷甾醇被证明可促进VEGF表达，进而激活血管生成和毛发生长[9,30]。女贞(ligustrum lucidum)子中的齐墩果酸可促进体外培养小鼠触须毛囊干细胞生长因子和VEGF的表达[7]。细辛(asiasari radix)提取物也可促进DPCs中VEGF表达[31]。米糠提取物在促进VEGF、IGF-1、KGF表达的同时，可以抑制TGF-β mRNA表达[32]。日本扁柏(chamaecyparis obtusa)精油和红花(carthamus tinctorius)的乙醇提取物均表现出促进VEGF和KGF表达的活性[33,34]。干姜五指方(含干姜和五指毛桃)可显著促进AGA模型小鼠毛发生长，其机制是在促进VEGF表达的同时抑制TGF-β1的表达[35]。

已知在血管平滑肌中，KATP通道通过降低钙离子浓度，提高蛋白激酶A活性促进血管舒张[36]。但并非所有血管舒张剂都促进毛发生长[37]，因此推测KATP通道还存在其他机制促进生发。有研究报道KATP通道作为Akt的下游参与Akt/KATP/ERK信号通路，影响热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)的激活或释放[38,39]，而HSPs-AR复合物是DHT与AR结合前AR存在的形式[7]。青裙带菜(undariopsis peterseniana)被证明具有通过开放KATP通道维持毛发生长的潜力[40]。

4 Wnt/β-catenin信号通路和IGF-1

Wnt/β-catenin通路在发育过程中决定细胞的分化命运的经典通路，也是防治AGA中研究最多的通路之一。磷酸化的GSK3β活性被抑制，促进了胞质中β-catenin增加[5]，进入细胞核结合TCF/LEF激活基因表达，诱导毛囊进入生长期[4,41]。DHT-AR复合物与β-catenin有高亲和力，抑制β-catenin进入DPCs细胞核，下调cyclin D1、COX2等Wnt/β-catenin通路的靶基因表达，从而抑制细胞周期进程[4,12]。

有研究提示红参油治疗可上调Wnt/β-catenin和Shh/Gli等途径介导的蛋白，例如β-catenin、LEF1、Shh、Bcl2、cyclin D1和cyclin E等的表达，同时下调TGF-β水平[15]。黄芩苷刺激Wnt3a、Wnt5a、Frizzled7和Dishaveled2的表达，拮抗β-catenin降解复合物[41]，增加DPCs中的碱性磷酸酶水平，激活Wnt/β-catenin[15]。莫诺苷是山茱萸(cornus officinalis)中的一种有效成分，可通过上调Wnt10b、β-catenin和LEF1水平促进毛囊的生长和发育[42]。此外，乌头(aconitum ciliare)块茎提取物[43]、桑树(morus alba)根提取物[44]、叶状铁钉菜(ishige sinicola)提取物[45]、朝鲜五加(acanthopanax koreanum)提取物[46]、侧柏(thuja orientalis)提取物[47]和青裙带菜提取物[40]均被报道可激活胞质内β-catenin，改善DPCs的细胞周期。

DHT与AR作用会减少DPCs中IGF-1的生成，进而通过Wnt/β-catenin通路影响毛发生长[8]。覆盆子(rubus idaeus)中的覆盆子酮和辣薄荷(mentha piperita)精油被证明促进DPCs生成IGF-1[8,48,49]。辣椒素和异黄酮的混合物能显著增加IGF-1的生成，可能的机制是辣椒素结合TRPV1受体(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1)，增加感觉神经元中降钙素肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的释放，CGRP增加IGF-1生成[15]。

5 PI3K/Akt信号通路

GSK3β是Wnt/β-catenin通路的调节因子，它本身受PI3K/Akt通路调节，Akt磷酸化GSK3β Ser9和β-catenin Ser552，使GSK3β失活并促进β-catenin转录活性[12]。有研究证实水飞蓟(silybum marianum)可通过激活Akt和Wnt/β-catenin信号通路促进DPCs球体形成[15]。此外，离体培养的人DPCs和小鼠实验均证实了红参(panax ginseng)提取物及人参皂苷可激活DPCs中Akt和ERK信号通路，促进DPCs和毛基质角质形成细胞的增殖，抑制DHT-AR的转录效应[50]。欧菱(trapa japonica)发酵提取物通过Akt/ERK/GSK3β通路促进人DPCs的增殖和细胞周期进程，并能上调IGF-1和KGF水平[51]。麦麸的主要成分香草酸可激活PI3K/Akt通路并上调细胞周期蛋白维持毛囊生长期，实验中香草酸能够通过增加4EBP1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1)(Thr37/46)的磷酸化水平，消除其对elF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)的抑制作用，进而显著增加大鼠触须DPCs细胞周期调节蛋白cyclin D1、VEGF和FGF2等促增殖因子表达[12]。

6 TGF-β/Smad信号通路

TGF-β是细胞增殖的主要抑制因子，通过磷酸化的R-Smad与Smad4和importin-β结合形成复合物并移位入核，激活靶基因转录[41]。DHT能够激活DPCs中TGF-β表达，并通过TGF-β/Smad通路激活细胞内Caspase凋亡途径，导致毛囊生长周期缩短[7]。TGF-β的异常表达也会导致炎症[16]。一些神经营养因子作为负调控信号参与雄激素调控毛囊生长的过程，尤其是脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)[52]。

咖啡因被报道能抵消男性毛囊中因T引起的TGF-β表达，降低女性毛囊中TGF-β表达，并能增强两性毛囊IGF-1表达，延长毛囊生长期并促进毛基质角质形成细胞的增殖[15]。人参皂苷在体外培养的触须毛囊中刺激毛干生长，并抑制Hela细胞中TGF-β引起的ERK磷酸化[15]。在一项研究中，人参皂苷F2降低了TGF-β2和SCAP(sterol regulatory element-binding protein cleavage-activating protein)蛋白的表达，比FIN能更有效地抑制毛囊向退行期转化[53]。p75神经营养素受体(p75 neurotrophin receptor，p75NTR)是一种BDNF，参与调节毛囊退化[54]。有研究证实人参正己烷提取物强烈抑制β-神经生长因子与p75NTR的相互作用，从而抑制TGF-β的激活[55]。此外，墨旱莲(eclipta alba)的石油醚提取物、五味子(schisandra nigra)的乙醇提取物、红花的乙醇提取物、连翘酯苷A、原花青素B、姜黄素和芹菜素等均被报道能下调TGF-β水平，但机制不明[8,56]。

7 抗炎和抗氧化

炎症是皮肤自我保护的重要方式，炎症环境下巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞分泌炎症介质或细胞因子(如TNF)、吞噬碎片，参与毛囊再生；中性粒细胞通过产生ROS保护伤口不受感染并参与伤口愈合。但中性粒细胞失调导致大量中性粒细胞浸润毛囊，形成持续的微炎症，产生过量ROS，触发细胞内源凋亡途径，导致脱发[10]。ROS能刺激表达p53，导致小鼠毛基质和上皮细胞凋亡，诱导毛囊进入退行期[57]。促凋亡因子Bax和Bak寡聚化并使线粒体释放细胞色素c等凋亡因子，活化下游系列caspase或其他途径引发细胞凋亡[41]。毛囊皮脂管中细菌产生的卟啉化合物的光激活导致氧化组织损伤和毛囊微炎症，这是导致AGA患者脱发的重要病理[9]。因此，消除促炎因素的持续影响(通常是抑菌)、抑制炎性细胞的过度反应以及抑制ROS水平是一些植物提取物改善微炎症，防治AGA的药理基础。

互生叶白千层(melaleuca alternifolia)蒸气提取物含有松油烯-4-醇，这是一种具有较强的抗菌和抗炎特性的物质；由MXD、双氯芬酸和该提取物组成的微乳剂比MXD单独治疗AGA更安全有效且更早改善症状[28]。人参提取物含有人参皂苷、多糖和酚类物质，具抗氧化活性。在一项人临床试验中，韩国红参与外用MXD联合使用比MXD更有效地促进头发生长；韩国红参通过调节p53、Bcl2和Bax的表达来防止毛囊过早进入退行期，提示其抗凋亡活性[15]。此外，一些有潜在防治AGA的植物提取物和其中的主要成分也表现出抗氧化和抗炎的活性。例如，问荆(equisetum arvense)提取物能消除羟基自由基，抑制黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶体系中ROS水平[9]。欧荨麻(urtica urens)叶提取物能抑制大鼠服用角叉菜胶后的足肿胀，提高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性[9]。此外，儿茶素类化合物(如EGCG)和原花青素也具抗氧化活性，被证明能缓解AGA症状[16,22]。侧柏叶主要成分为挥发油、黄酮类和鞣质等，也具有抑菌、抗炎、抗红细胞氧化等作用[8]。迷迭香油可减少白三烯B4的产生并抑制补体系统[28]。

8 小结

由于AGA病理的复杂性，涉及多条信号通路和众多细胞因子，单一的有效成分往往无法协调多靶点综合改善病情，所以尽管最近发现了许多植物提取物具有防治AGA的作用，但临床应用仍然有限。我们发现一些研究报道植物提取物混合物或与合成药物联合使用效果更佳，提示了植物提取物复配物的应用前景，这可能是一个有价值的研究方向，但其中机制仍需进一步探索。本文通过阅读和对比分析文献，总结了AGA发病机制以及相关的植物提取物活性，见图2和表1，为有效复配植物提取物和(或)其中的活性成分提供了方便。

图2 植物提取物防治AGA的部分药理小结

表1 植物提取物防治AGA的部分药理小结

志谢：本工作由浙江省自然基金会和杭州至墨生物技术有限公司共同资助。感谢浙江中医药大学基础医学院季巾君老师和徐莉副教授对文章选题和文章修改的帮助。