张 青 杨洞洞

颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）是成人最常见的局灶性癫痫之一，通常对抗发作药物（antiseizure medications，ASMs）治疗不敏感[1]，容易共患睡眠障碍、情绪异常、认知障碍等[2-4]，增加了治疗的难度。随着对疾病认识的深入及癫痫共患病筛查工具的推出[5]，癫痫共患病的辨识度逐渐提高，其防治越来越受到重视。柴贝止痫汤由定痫丸和柴胡加龙骨牡蛎汤加减化裁而成，在常规ASMs 基础上添加此方治疗难治性癫痫（drug resistant epilepsy，DRE）取得较好的临床疗效[6-7]。为进一步明确该复方对癫痫共患病的影响，本研究以痰气郁滞型TLE 患者为研究对象，在ASMs 的基础上添加柴贝止痫颗粒，观察治疗效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 浙江中医药大学附属第一医院神经内科2017 年1 月1 日至2020 年6 月30 日收治的痰气郁滞型TLE 患者70 例采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，各35 例。本研究方案经浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审查批准（2016-K-131-01）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照2015 年中国抗癫痫协会发布的《临床诊疗指南·癫痫病分册》中癫痫发作类型的诊断要点及TLE 的诊断标准[8]。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[9]中痫病的诊断标准和《24 个专业105 个病种中医临床路径》[10]中痫病（颞叶癫痫）临床路径中痰气郁滞证诊断标准。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合TLE 的西医诊断标准；（2）符合痫病的中医诊断标准及痰气郁滞证的辨证标准；（3）病程1 年以上，正在接受正规ASMs 治疗；（4）年龄16～70 岁；（5）患者或家属知情同意。排除标准：（1）明显认知功能障碍不能配合者；（2）合并有严重原发及继发性的内科系统疾病；（3）有自杀倾向者；（4）合并精神障碍者；（5）近2 周服用中药，或中成药；（6）妊娠或哺乳期妇女。

1.4 剔除、脱落及终止标准（1）不能严格按照治疗方案坚持治疗、治疗过程中加用其他对情绪、睡眠有影响的药物者予以剔除；（2）自动提出退出试验、观察期间失访者视为脱落；（3）出现严重不良反应的患者，或症状恶化，必须采取紧急措施者。

1.5 治疗方法 两组患者均参考《临床诊疗指南·癫痫病分册（2015 修订版）》[8]进行ASMs 标准化用药。治疗组在ASMs 的基础上，添加柴贝止痫颗粒，早晚各1 袋，饭后100 mL 温水冲服，治疗12 周。柴贝止痫颗粒由景岳堂药业有限公司制备，药物组成：北柴胡12 g，浙贝母、法半夏各9 g，天麻15 g，石菖蒲9 g，牡蛎30 g，地龙6 g。

1.6 观察指标（1）癫痫发作频次：根据患者癫痫日志和就诊病历，评估患者治疗前后的月发作次数。（2）共患病评估：采用NDDI-E 量表评估患者抑郁情况，共6 个题目，每个题目分值为1～4 分，各个题目得分之和为总分，总分＞12 分则判定患者存在抑郁；采用GAD-7 量表评估患者焦虑情况，共7 个题目，每个题目分值为0～3 分，各个题目得分之和为总分，总分＞6 分则判定患者存在焦虑[11]；采用阿森斯失眠量表（AIS 量表）评估患者失眠情况，共8 个题目，每个题目分值为0～3 分，各个题目得分之和为总分，总分＞6 分则判定患者存在失眠；采用爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）量表评估患者白天嗜睡程度，共8 个题目，每个题目分值为0～3 分，各个题目得分之和为总分，评分≥10 分为日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）。患者分别于治疗前后各完成一次NDDI-E、GAD-7、AIS、ESS 量表。患者独立填写所有量表，并由一名医师专门负责量表的收集，并计算总分，判断患者是否伴发癫痫共患病。

1.7 疗效评估 癫痫发作的疗效评估包括发作频次的变化、50%应答率（response rates，RR）和完全缓解率，50%RR 为治疗后发作频次较治疗前减少≥50%的患者例数与总例数的比率，完全缓解率为无癫痫发作的患者例数与总例数的比率。癫痫共患病的疗效评估包括治疗前后NDDI-E、GAD-7、AIS、ESS 评分的变化及癫痫共患病发生率。

1.8 统计学方法 应用SPSS 19.0 进行统计分析，计数资料用率（%）表示，采用卡方检验；计量资料符合正态分布用均数±标准差（）表示，采用t 检验，非正态分布用中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组中1 例患者因严重抑郁、前往精神卫生科就诊而终止试验，1 例未能严格执行治疗方案而剔除，2 例因观察期间失访而脱落；对照组中1 例患者因服用疏肝解郁胶囊而剔除，1 例因观察期间失访、1例因随访不配合而脱落。最终完成试验者治疗组31例、对照组32 例。

2.1 两组痰气郁滞型TLE 患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程、治疗前癫痫发作频次、服用ASMs 数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者一般资料比较

2.2 两组痰气郁滞型TLE 患者癫痫发作疗效比较治疗后，治疗组与对照组发作频次均较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。治疗组50%RR 高于对照组（P＜0.05），两组完全缓解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者癫痫发作疗效比较

2.3 两组痰气郁滞型TLE 患者情绪障碍疗效比较治疗前63 例TLE 患者抑郁、焦虑障碍的发生率分别为33.33%、49.21%。治疗前两组抑郁、焦虑障碍发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组抑郁发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组焦虑障碍的发生率低于对照组（P＜0.05）。治疗前两组NDDI-E、GAD-7 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NDDI-E 评分均较治疗前降低（P＜0.01），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组GAD-7 评分均较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表3-4。

表3 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者抑郁、焦虑障碍发生率比较[例（%）]

2.4 两组痰气郁滞型TLE 患者睡眠障碍疗效比较治疗前63 例TLE 患者失眠、EDS 发生率分别为52.38%、26.98%。治疗前两组失眠、EDS 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患失眠的比例低于对照组（P＜0.05），两组EDS 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前两组AIS、ESS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AIS、ESS 评分均较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表5-6。

表4 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者NDDI-E、GAD-7 评分比较［分，M（P25，P75）］

表5 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者失眠、EDS 发生率比较[例（%）]

3 讨论

由于癫痫和共患病之间存在共同的病理生理机制，癫痫共患病发生率远高于一般人群，不仅增加癫痫发作的风险，还严重影响患者的生活质量。因此，2017 年国际抗癫痫联盟（ILAE）新的癫痫分类标准着重强调对共患病的识别和干预。TLE 是最常见的部分性癫痫，占所有癫痫的30%～40%，也是最常见的DRE。基于ASMs 的耐药性、不良反应，以及共患病的高发生率和患者对疾病治疗的更高要求，中医药治疗癫痫的优势逐渐彰显。

表6 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者AIS、ESS 评分比较（分，）

表6 两组痰气郁滞型颞叶癫痫患者AIS、ESS 评分比较（分，）

注：治疗组予常规抗发作西药与柴贝止痫颗粒联合治疗；对照组予常规抗发作西药治疗；AIS 为阿森斯失眠量表；ESS 为爱泼沃斯思睡量表；与同组治疗前比较，aP＜0.01

前期对TLE 患者中医症状和证候分布规律研究发现，痰气郁滞证是TLE 的主要证候，该病反复发作、经久难愈可能与气郁久滞、顽痰难化有关[12]，因此解郁化痰法是癫痫的常用治法。柴贝止痫颗粒即是在可“消顽痰”的定痫丸和“开气郁”的柴胡加龙骨牡蛎汤的基础上加减化裁而成，临床使用近30 年，在降低DRE 患者癫痫发作次数、改善患者生活质量方面具有一定的疗效，但对癫痫共患病的疗效尚未探索。

抑郁和焦虑障碍是癫痫患者最常见的共病，发生率约为20%～55%[13]。与其他类型的癫痫相比，TLE焦虑抑郁的共病率更高，自杀和自杀意念的发生率也随之增加。然而2/3 的患者并没有得到明确的诊断和治疗[14]，而且部分抗焦虑抑郁药物有潜在的致痫风险[15]，与ASMs 合用可能加重药物不良反应。根据TLE 和情绪障碍共同的神经生物学机制，研发同时具有抗惊厥和抗焦虑抑郁的药物是癫痫治疗的趋势。本研究显示，柴贝止痫颗粒可降低NDDI-E、GAD-7 评分，与对照组比较，在降低GAD-7 评分、焦虑障碍发生率方面疗效显著。抑郁和焦虑障碍属中医“郁证”范畴，病理因素离不开痰、气、郁，具有解郁化痰功效的柴贝止痫颗粒可稳定患者情绪。

睡眠障碍在癫痫患者中也很常见，成年癫痫患者睡眠障碍的患病率是健康成人的1.4～3.0 倍[16]，TLE 患者睡眠障碍比其他类型的癫痫患者更为严重。睡眠障碍不仅加重癫痫发作，还影响患者的认知功能，促进焦虑、抑郁的发生。失眠和EDS 分别属于中医“不寐”“多寐”范畴，痰气郁滞，郁而化火，痰火扰心，故见不寐；痰气郁滞，上蒙清窍，亦可见日间“多寐”。本研究显示，柴贝止痫颗粒不仅可降低TLE患者AIS 评分、失眠发生率，还能改善ESS 评分，对患者的睡眠起到双向调节作用。

癫痫的治疗，在控制发作的同时，不能忽视共患病的诊断和治疗。TLE 往往需多种ASMs 联合治疗，若再加上多个共患病的治疗，则药物种类繁多，不良反应增加。本研究发现，柴贝止痫颗粒辅助治疗TLE在控制癫痫发作、稳定情绪、改善睡眠方面有一定的疗效，符合癫痫及共患病联合治疗的原则。本研究为单中心研究，未采用双盲，结果有一定的偏倚；样本量偏小，未能对筛查出来的共患病患者的评分单独分析，长期疗效有待进一步随访观察。