张贝，裴智信，吴慧敏，杨阳，宋庆林（焦作市人民医院血液科，河南 焦作 454000）

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是成人急性白血病中最常见的类型，随着分子生物学研究进展及DNA二代测序技术的临床应用，AML细胞存在的基因突变类型在其预后中的价值日益受到重视。TP53基因作为人体内的抗癌基因，其在AML细胞发生突变后，赋予了这些细胞对化疗药物的耐药性。临床研究表明，携带TP53基因突变的AML（TP53+AML）患者经诱导治疗后缓解率低，复发率高，生存期短［1］。目前对TP53+AML患者尚缺乏有效治愈方法。因此探索对TP53+AML患者的治疗方案，具有重要的临床价值。作者观察了11例TP53+AML患者应用西达本胺+地西他滨+HAG方案的临床疗效及安全性。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月至2021年12月我院血液科收治的TP53+AML患者。所有患者治疗前均检测骨髓形态学、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学，据MICM诊断后开始治疗［1］。复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者［2］。本组11例TP53+AML患者，除2例复杂核型高危初治AML外，均为复发难治的高危AML患者（难治4例，复发5例）见附表。

附表 患者基本临床特征

1.2 方法 所有明确诊断患者在治疗前取得书面知情同意书。化疗方案为西达本胺、地西他滨、HAG（CDHAG方案），具体为：西达本胺片(深圳微芯生物科技股份有限公司，国药准字H20140129）口服，30 mg/次，每周2次，d1～11；地西他滨针（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H200904130）静脉滴注，25 mg/次，1次/d，d1～5；阿糖胞苷针（Actavis Italy S.P.A.，国药准字H20100595），15 mg/m2，每12 h一次皮下注射，d3～9；高三尖杉酯碱针(杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33020007）静脉滴注，2 mg/次，1次/d，d3～9；重组人粒细胞集落刺激因子针300 μg，1次/d，皮下注射，d0～9。在化疗第10天复查骨髓，如果骨髓形态提示原始细胞比例≥20%或者下降比例＜50%，则适量延长阿糖胞苷针、高三尖杉酯碱针、重组人粒细胞集落刺激因子针至第14天。

1.3 疗效判定标准［1］化疗第28天查血常规及骨髓评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、总有效率（ORR）、未缓解（NR）。完全缓解（CompleteResponse，CR）：符合以下条件者：（1）无白血病浸润所致的症状和体征；（2）外周血无原始细胞，无髓外白血病；（3）骨髓三系造血恢复，原始细胞＜5%；（4）中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；（5）血小板计数≥100×109/L。部分缓解（Partial Response，PR）：骨髓中原始细胞＞5%而＜25%，较基线下降幅度超过50%；或临床症状、血象两项中有一项未达完全缓解者。未缓解（Nonresponse，NR）：骨髓象、血象及临床症状3项均未达到上述标准者。总有效率（Overall Response Rate，ORR）：CR+PR。

1.4 安全性评价 参照世界卫生组织（WHO）药物不良反应分级的评估标准。根据WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准判定化疗不良反应。

2 结果

2.1 治疗反应分析 复发的5例患者中3例为第一次复发，2例为第二次复发。化疗第28天评估疗效，11例患者中6例达CR，2例达PR，3例NR。例1为难治性AML，既往为骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS）伴5q-，予4周期的来那度胺联合地西他滨治疗，10个月后转化为AML，出现TP53基因突变，伴NPM1、KMT2D和CREBBP，复杂核型，给予CDHAG方案一个疗程达形态学CR，TP53阴性，正常核型，但NPM1、KMT2D和CREBBP仍为阳性。此后予CDHAG方案巩固治疗5个周期，12个月后免疫学复发，14个月后血液学复发，18个

月后疾病未控制，死亡。例2、例3均为难治AML患者，CDHAG一个疗程后未缓解，因多脏器功能衰竭、严重感染死亡。例4为复发AML，该患者第2次复发出现TP53基因突变，伴CEBPA基因单突变，正常核型，给予CDHAG方案一个疗程达CR，TP53转阴，继续应用CDHAG方案巩固治疗3个周期，干扰素、白介素-2、沙利度胺（干白沙方案）维持治疗，目前处于持续CR状态（26个月）。例5为复发AML患者，给予CDHAG方案一个疗程诱导治疗后形态CR，免疫残留阳性，TP53仍阳性，再次给予CDHAG方案诱导治疗一疗程后二次复发，经阿扎胞苷联合维奈托克治疗一疗程，因疾病进展死亡，CR2后OS为5个月。例6为复发AML患者，给予CDHAG方案诱导治疗一个疗程后达PR，继两疗程后仍为PR，后予干白沙方案维持3个月，随后失访。例7为初治高危AML患者，该患者存在TP53基因突变、伴ABCB1，复杂核型，为高危TP53+AML患者，充分沟通后给予CDHAG方案诱导治疗，一疗程后达CR，检测TP53仍阳性复杂核型，后予DA、CDHAG、CDHAG方案巩固治疗，目前继续治疗中，拟接受异基因造血干细胞移植治疗。例8为初治高危AML患者，该患者为TP53基因突变，伴KMT2A、NRAS、U2AF1，复杂核型，充分沟通后予以CDHAG方案诱导治疗，一疗程后达CR，检测TP53阳性、正常核型，后予IA、IA、HD-Ara-c、HD-Ara-c方案巩固治疗，目前为异基因造血干细胞移植+4月。例9为复发AML患者，初诊时伴KRAS、U2AF1，首次复发后演变为TP53基因突变，伴ASXL1、U2AF1、PTPN1、MPL、ETV6，予以维奈克拉联合阿扎胞苷联合CAG方案后达CR2，拒绝异基因造血干细胞移植，后巩固治疗后序贯自体造血干细胞移植，持续CR，但TP53阳性，8个月后再次复发，予以CDHAG方案再诱导治疗一疗程，达PR，目前应用干白沙方案维持。例10为难治性AML患者，诱导2疗程后未缓解，初诊时TP53基因突变，伴ASXL1、BCOR、IDH2、SRSF2、TET2，予以CDHAG方案治疗后未缓解，因疾病进展死亡。例11为复发AML患者，初诊时TP53基因突变，伴IDH1、NPM1、EVI1，首次复发后仍有TP53、IDH1，同时NPM1、EVI1转阴，予以CDHAG方案治疗一疗程后达CR，拟接受异基因造血干细胞移植治疗。

2.2 不良反应分析11例患者血液学毒性均为III～IV级，给予支持治疗后可恢复。非血液学毒性反应主要为感染，肺部感染最常见，其次为血流感染、皮肤软组织感染、口腔感染、肝脏感染，积极抗感染治疗后可痊愈或好转。其他主要非血液学毒性为恶心、呕吐、肝功能损伤，经积极对症治疗后可治愈。3例患者合并I～II级肾功能损伤。

3 讨论

TP53基因突变是AML的独立预后因素，携带TP53突变的患者诱导缓解率低而复发率高，生存期短。有效治疗TP53+AML，拯救患者生命成为临床工作中亟待解决的难题。本文尝试应用西达本胺、地西他滨联合高三尖杉酯碱和阿糖胞苷（CDHAG）方案治疗复发难治TP53+AML，取得了理想疗效，对于初诊TP53+AML，疗效也令人满意；观察到的不良反应主要为3～4级血液学毒性，非血液学毒性可耐受。

学者们发现TP53+髓系肿瘤对地西他滨具有高度敏感性［3］，能克服TP53突变的不良预后［4-5］。故我们将其用于治疗TP53+AML，以期能够克服TP53基因突变在AML的不良预后效应。西达本胺是一种组蛋白去乙酰化抑制剂，可通过上调SOCS3、下调JAK2/STAT3从而抑制AML、MDS细胞的恶性增殖［6］。西达本胺联合方案2例AML，1例CR，1例PR［7］。刘静观察了39例地西他滨、西达本胺联合CAG方案治疗难治/复发AML患者，CR达41%，ORR接近60%［8］。研究者将样本量扩大，将该方案用于难治/复发AML患者，入组93例，总ORR46.2%，其中TP53+AML应答率37.5%［9］。提示西达苯胺联合方案用于治疗难治/复发AML，包括TP53+AML，具有一定的疗效。我们在诱导治疗方案中加入西达苯胺，以期取得更高的CR率。高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、G-CSF组合的HAG常用于老年或复发AML［10］，目前地西他滨联合CAG/HAG方案治疗复发/难治性AML已经广泛应用［11-13］。国内学者将西达本胺、地西他滨联合CHAG方案用于1例混合表型白血病的治疗，达CR,安全性良好［14］。基于上述结果，作者将CDHAG方案用于治疗复发/难治TP53+AML患者，取得了良好效果。然而，本组患者均为回顾性分析，且样本量小，需要进一步开展前瞻性研究以期提高TP53+AML患者的治愈率。