高克非 曾根 袁烁 卢如玲 李思瑾 杜苗苗 赵二勇 易莉莎 刘雅琼 陈微微 何小倩 邱嘉菡 卜亚丽 杨川子

广州市妇女儿童医疗中心1妇科，5临床数据中心（广州 510623）；2海南省中医院妇产科（海口 570203）；3广州中医药大学第一附属医院妇科（广州 510405）；4广州中医药大学第三附属医院妇科（广州 510378）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是妇科的常见病和多发病，在生育年龄妇女中的发病率约10% ～15%，并且有一定的恶变风险［1-3］。卵巢型子宫内膜异位症（卵巢子宫内膜异位囊肿，卵巢巧克力囊肿）是内异症中占比例较高的病理类型，其诊治一直是中、西医研究的热点和难点。为降低术后复发率，国内外指南包括中医指南均推荐对内异症患者手术后进行药物的长期管理，且口服避孕药和中医药是西医专家共识和中医指南各自的推荐用药［4-5］。

已故广州中医药大学罗元恺教授首创的“罗氏内异方”是岭南罗氏妇科经典药方之一，具有活血化瘀、行气止痛、软坚散结之功效，治疗内异症的疗效确切，多年来在岭南地区使用广泛，但它与西医标准一线维持用药“口服避孕药”是否具有同等的术后维持治疗效果，能否成为术后一线维持治疗的推荐用药，至今一直缺乏相关循证医学证据，因此笔者认为非常有必要将“罗氏内异方”与口服避孕药进行一项直接的中西医临床对照研究，从而更加准确地认识“罗氏内异方”在内异症术后维持治疗中的应用价值。现将研究结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本课题共纳入2021年1月1日至12月31日广州市妇女儿童医疗中心、广州中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第三附属医院、海南省中医院等四家国内三甲医院的卵巢子宫内膜异位囊肿病例作为研究对象，分为西医的口服避孕药组和中医的罗氏内异方组两个治疗组。西医组病例由西医医院进行入组，中医组病例由中医医院进行入组。本研究获得医院伦理委员会审查通过（穗妇儿科伦批字【2020】第02701号），并获得广东省中医药局科研立项。所有患者签订临床研究知情同意书。

入组患者登记的基线指标包括：年龄、身高、体质量、月经初潮年龄、人流史、分娩史、白细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、谷丙转氨酶、肌酐、空腹血糖、术前CA125、巧囊病灶体积（按椭球体积公式计算，V= 4/3πabc）、术前AMH、巧囊ASRM 评分、VAS 疼痛评分、手术时长、手术出血量。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：采用手术病理诊断，所有患者经腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术的手术标本送病理检查，明确诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。手术分期采用国际公认的美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期［1，6］。中医诊断标准：内异症为血瘀症范畴，采用相关指南推荐的中西医结合学会活血化瘀委员会2016年制定的实用血瘀症诊断标准［4］。

1.2.2 纳入标准 （1）年龄20 ～40 岁；（2）初治病例；（3）病灶为单侧卵巢巧克力囊肿；（4）获得手术后病理确诊且ASRM 分期为Ⅲ期；（5）患者中医辨证均为“血瘀症”；（6）术后半年内无生育要求且同意采取避孕措施；（7）愿意参与本研究并能够遵医嘱定期复诊、配合随访。

1.2.3 排除标准 （1）合并有深部浸润型内异症及子宫腺肌症者；（2）处于妊娠期和哺乳期者；（3）西医治疗组有口服避孕药禁忌证者；（4）有心、肺、肝、胰、肾、胃肠等器官的内科合并症者。

1.2.4 脱落及删除标准 （1）未能严格遵医嘱完成术后6 个月的服药计划者；（2）遵医嘱完成了服药计划，但随诊复查指标资料不完善者；（3）意外怀孕者；（4）主动退出实验者；（5）失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术方式 两组手术治疗方面均采用“腹腔镜下患侧卵巢巧克力囊肿剥除术”。卵巢的巧克力囊肿剥除后卵巢皮质的止血均采用缝合止血，禁止电凝止血。

1.3.2 术后用药 西医组（口服避孕药组）：于术后第一次月经的第一天开始短效口服避孕药“屈螺酮炔雌醇片Ⅱ”，每日1 次，每次1 片，连用6 个月。中医组（罗氏内异方组）：于术后第一次月经的第一天开始口服罗氏内异方中成药汤剂（广中医一附院院内制剂名称：益母调经化瘀合剂，由益母草、牡蛎、土鳖虫、桃仁、延胡索、海藻、乌梅、台乌、川芎、浙贝母、山楂、丹参、蒲黄、五灵脂等14 味中药组成）。每日3 次，每次15 mL，连用6 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 观察指标的具体项目 包括糖类抗原-125（CA-125）、疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Score，VAS）、妇科彩超、内异症复发率、抗苗勒氏管激素（AMH）等5 个指标。

1.4.2 观察指标的检测时间点 CA125、疼痛VAS评分、妇科彩超、AMH 等4 项的检测时间点为：手术前1 天以及术后第2、4、6 个月月经来潮的第5 天各检 测1 次。

1.4.3 内异症复发的判定标准 目前国内外对子宫内膜异位症复发没有非常明确的量化判断标准。2021年12月我国《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》对内异症复发的定义是：内异症复发，是指经规范的手术和药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢复至治疗前的水平或加重，或再次出现内异症病灶［1］。因本课题研究病种为卵巢巧克力囊肿，故本课题对巧囊复发的判断标准设定为：复查间隔至少1 个月的、连续2 次及以上的B 超提示巧克力囊肿的再次出现，可伴或不伴CA-125 再次升高和疼痛的再次出现。内异症复发率计算方法为：内异症复发病例数/全组病例数×100%。

1.5 统计学方法 统计学分析采用SPSS 26.0软件。符合正态分布的计量资料采用（）表示，比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用Mann-WhitneyU非参数检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，比较采用χ2检验。CA-125、AMH、VAS 评分等偏态分布的重复测量资料的整体两组间统计学检验采用混合线性模型进行检验。CA-125、AMH、VAS 评分等偏态分布资料的术前检测值与术后2、4、6 个月的检测值分别进行比较时采用非参数检验的K 个相关样本（K related sample）的检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察对象的入组情况 经课题的纳入标准和排除标准筛选后，初始共有124 例患者进入研究，口服避孕药组和罗氏内异方组各有64 例和60 例。因未能遵医嘱完成术后6 个月的服药计划或虽完成了服药计划但随诊复查资料不完善者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有4 例和3 例，因意外怀孕而终止服药者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有0 例和3 例，主动退出研究和失访者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有4 例和4 例，因此最终随访资料完整的入组病例共106 例，其中，口服避孕药组56 例，罗氏内异方组50 例。两组患者术前AMH 差异有统计学意义（P＜0.05），两组病例的其他各基线特征指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups ±s

表1 两组患者的基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups ±s

基线类别年龄（岁）身高（cm）体重（kg）初潮年龄［M（P25，P75），岁］人流史［例（%）］有 无分娩史［例（%）］有 无白细胞（× 109/L）淋巴细胞百分比（%）血红蛋白（g/L）血小板（× 109/L）谷丙转氨酶［M（P25，P75），U/L］肌酐（nmol/L）空腹血糖（mmol/L）CA125［M（P25，P75），U/mL］巧囊体积［M（P25，P75），cm3］AMH［M（P25，P75），ng/mL］巧囊ASRM 评分VAS 疼痛评分［M（P25，P75）］手术时长（min）手术出血量（mL）口服避孕药组（n = 56）34.80 ± 6.90 160.60 ± 4.27 54.32 ± 7.83 14（11，16）28（50）28（50）22（39）34（61）6.75 ± 1.35 28.71 ± 5.58 126.40 ± 12.43 283.20 ± 50.89 12.00（6，35）48.46 ± 8.41 5.00 ± 0.62 41.40（14.00，207.30）63.90（2.83，360.71）1.63（0.07，8.30）27.00 ± 6.51 2.00（0，10）122.00 ± 25.20 103.10 ± 21.77罗氏内异方组（n = 50）31.92 ± 4.93 159.70 ± 5.44 53.60 ± 7.99 13（11，15）26（52）24（48）26（52）24（48）7.03 ± 1.26 30.16 ± 5.79 120.60 ± 12.3 260.90 ± 60.7 12.00（6，34）50.50 ± 8.03 4.96 ± 0.76 35.58（10.29，109.90）46.24（3.39，1 979.21）2.89（0.21，9.81）29.35 ± 6.41 3.5（0，8.00）136.30 ± 20.80 119.90 ± 33.76 Z/χ2/t 值1.768 0.699 0.340-1.581 0.042 1.732 0.844 0.951 1.781 0.894-0.261 0.957 0.206-1.117-1.002-2.292 1.354-1.114 1.135 1.068 P 值0.083 0.487 0.735 0.114 0.837 0.189 0.402 0.346 0.080 0.375 0.794 0.342 0.838 0.268 0.316 0.022 0.181 0.265 0.275 0.303

2.2 术前、术后CA-125 变化趋势

2.2.1 两组重复测量资料曲线整体组间比较 两组术后CA-125 值均呈现持续下降趋势，口服避孕药组在术后前2 个月的CA-125 下降速率大于罗氏内异方组，两条曲线走行出现“交叉”，但两组重复测量资料曲线整体组间比较的结果差异无统计学意义（P= 0.651，图1A）。

2.2.2 两组在各检测时间点的组间比较 两组术前CA-125 差异无统计学意义（P＞0.05），术后2 个月、术后4 个月两组CA-125 差异有统计学意义（P＜0.05），且口服避孕药组的均值明显低于罗氏内异方组，术后6 个月两组CA-125 值再次比较差异无统计学意义（P＞0.05），即“起点”和“终点”无差异，而过程有明显差异（图1B）。

2.2.3 两组在各检测时间点的组内比较 两组术后CA-125与术前比较差异均有统计学意义，但出现差异的时间点不同。在口服避孕药组，术后第2 个月的CA-125与术前比较差异有统计学意义（P＜0.05，图1C），而罗氏内异方组术后第4 个月的CA-125与术前比较差异有统计学意义（P＜0.05，图1D）。

图1 术后2、4、6 个月两组CA-125 之动态变化趋势Fig.1 Dynamic changes of CA-125 before and 2，4，6 months after operation in two groups

2.3 术前、术后VAS 疼痛评分变化趋势

2.3.1 两组重复测量资料曲线整体组间比较 两组VAS 疼痛评分术后变化趋势均表现为迅速下降趋势，并且两组VAS 疼痛评分下降速度和幅度较为接近，两条曲线走行接近“伴行”，进行重复测量资料曲线的组间整体分析，结果显示，两组整体趋势差异无统计学意义（P= 0.126，图2A）。

2.3.2 两组在各检测时间点的组间比较 两组VAS 疼痛评分除在术后4 个月差异有统计学意义（P＜0.05），在术前、术后2 个月、术后6 个月差异均无统计学意义（P＞0.05，图2B）。

2.3.3 两组在各检测时间点的组内比较 两组的术后2、4、6 个月的VAS 疼痛评分均低于术前，且均从术后第2 个月开始差异有统计学意义（图2C-D）。

图2 术前和术后2、4、6 个月两组VAS 疼痛评分之动态变化趋势Fig.2 Dynamic changes of VAS before and 2，4，6 months after operation in two groups

2.4 两组术后半年复发率 口服避孕药组和罗氏内异方组各有2 例在手术后半年内复发，见表2。

表2 两组病例的术后复发情况及统计学比较分析Tab.2 Postoperative recurrence and statistical comparison between the two groups

2.5 术前、术后AMH 变化趋势

2.5.1 两组重复测量资料曲线整体组间比较 两组的AMH整体变化趋势均表现为下降趋势，下降速度和幅度较为接近且均较平缓，两条曲线走行接近“平行”，两组重复测量资料曲线的整体组间比较差异无统计学意义（P= 0.342，图3A）。

2.5.2 两组在各检测时间点的组间比较 术前、术后2 个月、术后4 个月、术后6 个月这四个检测时间点，每个时间点的两组AMH 均值差异均有统计学意义（P＜0.05），说明两组AMH 的下降速率比较接近，即反应两种治疗方法对两组的AMH 整体影响比较接近（图3B）。

2.5.3 两组在各检测时间点的组内比较 两组的术后2、4、6 个月的AMH 均低于术前，但与术前比较差异均无统计学意义（P＞0.05，图3C-D）。

图3 术前和术后2、4、6 个月两组AMH 之动态变化趋势Fig.3 Dynamic changes of AMH before and 2，4，6 months after operation in two groups

2.6 两组不良事件的发生情况 各种不良反应在两组的发生率均很低，其中口服避孕药组的乳房胀痛和不规则子宫出血、经期延长以及情绪改变的发生率高于罗氏内异方组，而罗氏内异方组的腹泻和月经量增多的发生率高于口服避孕药组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。各种不良反应经继续服药观察和适当剂量调整均逐渐消失，未出现因不良反应停止服药的病例。见表3。

表3 两组的不良事件情况Tab.3 Adverse events between the two groups 例（%）

3 讨论

子宫内膜异位症是妇科的常见病和多发病，它既是临床研究的热点，也是临床研究的难点。近年来国际上均强调对子宫内膜异位症术后进行长期药物管理，以降低复发率和再次手术率，从而提高患者的生活质量。罗氏内异方是已故广中医罗元恺教授创立的针对内异症的优秀方剂，在岭南地区中医妇科临床领域获得广泛使用，多年来科研成果不断，但它在内异症的术后维持治疗方面尚缺乏较高质量的循证医学证据，因此本课题即是为了解决这一问题而进行立题研究。

本课题的研究结果显示，在以B 超为主要判断依据的术后复发率上，口服避孕药组和罗氏内异方组术后半年各有2 例复发，复发率分别为3.57%和4.0%，差异无统计学意义（P= 0.908）。这提示两组在术后半年的维持治疗上等效。

与巧囊病灶发生、发展乃至复发相伴随的一般有两个重要指标——CA-125 和VAS 疼痛评分。手术后CA-125 和VAS 疼痛评分一般都会迅速下降，这首先是手术剥除了巧囊病灶后带来的迅速而直接的临床获益。在此基础上，术后再给予必要的维持治疗，达到抑制或推迟巧囊的复发的临床效果，从而使CA-125 和VAS 疼痛评分可以较长时间维持于低水平。本研究中，这两个指标在手术带来的迅速下降的基础上，持续半年的观察随访中表现为持续低水平，且两组重复测量曲线的趋势差异无统计学意义，CA125 和VAS 疼痛评分均无明显差异，这是“维持治疗”降低复发率效果的体现，从侧面有力支持了“罗氏内异方与口服避孕药在术后半年的维持治疗上等效”这一观察结果。叶丽妮等［7］将罗氏内异方与GnRH-a、罗氏内异方联合GnRH-a 以及空白对照组进行比较，都证明罗氏内异方有明确的抑制内异症复发的作用，支持了本研究的结论。

本研究在对CA-125 的持续监测中发现，口服避孕药组的CA-125 较罗氏内异方组在术后2 个月内下降更为迅速，两条下降曲线出现了“交叉”，且在观察期间口服避孕药组一直低于罗氏内异方组，其原因和机制尚不明确。美国疾控中心组织实施的“国家健康与营养检测调查项目（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）对2 302 位正常女性的大型队列研究发现，口服避孕药可以显著降低CA-125 和HE4 水平［8］，这一研究结果或许解答了这一疑问，即口服避孕药有其特有的降低CA-125 的作用，且口服避孕药具有抑制排卵、下调雌激素受体表达的作用特点［9］，估计其降CA-125 的具体机制可能与此有关。

本研究中两组VAS 疼痛评分的曲线走行趋势差异无统计学意义，但实际上两种治疗方法的疼痛缓解机制有所不同。口服避孕药的止痛机制是抑制排卵和子宫内膜生长，从而减少月经量和前列腺素分泌，降低宫腔压力和子宫痉挛［10］，罗氏内异方缓解疼痛的机制可能与免疫调节、内分泌改变、内异病灶凋亡萎缩等因素有关［8］。许明桃等［11］以直径5 cm 以内的未经手术的巧克力囊肿患者为研究对象，以3 个月为观察终点，发现“益气消癥方”与口服避孕药妈富隆治疗痛经症状的疗效相当，这一研究结果也充分说明了中医药确实在内异症的止痛方面有其明显的疗效和独特的作用机制。

众所周知，抗苗勒氏管激素（AMH）是卵巢颗粒细胞分泌的激素，目前是衡量卵巢储备功能的金标准［12］。因卵巢巧克力囊肿剔除术会损失少部分正常卵巢组织，因此术后一般都会出现卵巢储备功能降低，具体表现就是AMH 下降［13-15］。本研究同样观察到手术后整体AMH 的下降，但两组各自组内比较显示，术后3 个时间点的AMH 与术前比较差异均无统计学意义，说明整体AMH 的下降趋势较为平缓，也说明本研究中两组患者的手术质量均较高，手术操作中正常卵巢组织的损失较少。

口服避孕药是一种可逆性的抑制卵泡发育的药物，具有一定的卵巢储备功能的保护作用。国外有研究报道口服避孕药可以在使用期内降低AMH，但停药后2 个月AMH 即会显著回升［16-17］，也有多项研究表明口服避孕药的使用与晚绝经有关［18］，因此可以认为它是通过在服药期间减少卵泡的发育和消耗，有效保护卵巢储备功能。本研究中，两组术后半年服药期间整体的AMH 重复测量曲线呈现几乎平行的走向，下降速率非常接近，两组AMH 整体下降趋势差异无统计学意义（P=0.342），这说明在术后服药观察期间，两组患者的卵巢中分泌AMH 的颗粒细胞的增殖状态比较接近，但罗氏内异方是否也具有一定的卵巢储备功能的保护作用目前尚不能判断。但罗氏内异方具有调节免疫、改善微循环等作用机制［7］，从这个角度推测，罗氏内异方还是可能有保护卵巢储备功能作用的，但具体还有待从基础到临床的各个方面的实验研究进行证实。

在服药观察期间，两组患者的整体依从性较好，口服避孕药组和罗氏内异方组最终各有87.5%（56/64）和83.3%（50/60）的病例完成全部服药并随诊登记资料完全。两组的各种不良反应发生率均很低（1.8% ～5.3%），并且没有因不能耐受的不良反应退出临床观察的病例，结合罗氏内异方在中医临床长年的临床应用成绩，认为罗氏内异方疗效确切，副作用可难受，是中医妇科治疗内异症安全、有效的治疗方法。

本研究也存在一定的局限性和不足。首先，本研究因中药和西药的固有外观特征，无法使用盲法设计，因此对患者的主观心理因素的影响不能完全排除，这一点希望通过日后的中药剂型上有创新性改变予以克服。其次，本研究的观察周期较短，术后6 个月的观察期，尚不能对罗氏内异方的长期维持治疗效果是否与口服避孕药等效有较为肯定的结论，因此，本研究下一步拟进行1年以上的观察周期的临床研究。第三，本研究尚未对罗氏内异方的卵巢储备功能的保护作用进行严格观察和判断，特别是停服中药后的AMH 的升降情况，因此这也是本研究的进一步研究方向。