曾雨雨， 甘达凯， 谢能文， 万 娇， 熊墨龙

南昌市第九医院 重症肝病科， 南昌 330002

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起急性黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现的综合征。据统计，我国慢性HBV携带者约7000万例，其中活动性乙型肝炎患者2000万～3000万例[1]，HBV感染在ACLF发病中占主导地位；而在西方发达国家，酒精中毒是ACLF最常见的病因[2]。ACLF的治疗主要包括内科综合治疗、人工肝支持治疗以及肝移植[3]。通过人工肝支持治疗，ACLF的病死率可降低16%[4]。

本研究基于国际标准化比值(INR)不同分层对人工肝治疗的ACLF患者的临床资料和血液生化指标进行回顾性分析，以期帮助早期及时评估患者的预后、优化治疗方案，把握人工肝治疗时机和频率，识别出真正需要行肝移植的患者，提高患者的生存率，降低不必要的医疗费用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月—2020年5月本院收治的行人工肝治疗的ACLF患者，根据INR水平将其分为6组：A组，INR<1.5；B组，1.5≤INR<1.9；C组，1.9≤INR<2.6；D组，2.6≤INR<3.2；E组，3.2≤INR<4.2；F组，INR≥4.2。纳入标准：符合我国《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[5]中ACLF诊断的患者。排除标准：(1)合并严重心脑血管系统疾病；(2)PLT计数<5×109/mL；(3)患有肾脏疾病或需要肾脏替代治疗；(4)活动性出血。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过查找患者的病历资料，收集临床指标如病因、年龄、性别，实验室指标如ALT、TBil、SCr、INR、PTA，根据MELD评分公式计算：MELD分值=3.8×ln[胆红素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[血清肌酐(SCr)(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)[6]。上述指标均为患者行第1次人工肝治疗术前的临床状况和实验室指标。

1.2.2 治疗 所有患者均绝对卧床休息，使用护肝、退黄、降酶药物，维持电解质或酸碱平衡，预防和治疗并发症等支持治疗。对于HBV复制的患者，口服抗病毒药物包括拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦等核苷类似物。在内科标准治疗的基础上，纳入患者均进行了人工肝治疗，人工肝治疗模式为血浆置换联合血浆吸附。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入行人工肝治疗的ACLF患者515例，其中男457例(88.74%)，女58例(11.26%)，年龄18～83岁，平均45(36～53)岁。6组患者一般资料比较，年龄、性别、SCr、TBil差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 6组ACLF患者90 d预后的比较 INR不同分层ACLF患者90 d病死率比较差异有统计学意义(P<0.001)，其中A、B、C 3组间病死率差异无统计学意义(P>0.05)；D、E、F组与A、B、C组病死率比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；D组与E组患者病死率差异无统计学意义(P>0.05)；D组与F组病死率差异有统计学意义(P<0.05)；E组与F组病死率差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 INR不同分层ACLF患者的一般资料比较

表2 INR不同分层ACLF患者90 d预后情况比较

2.3 6组ACLF患者人工肝术中不良反应的比较 ACLF患者人工肝术中最常见的不良反应为血浆过敏，发生率19.81%(102/515)，较少见的不良反应为凝血，发生率0.39%(2/515)，其余不良反应为低血压(10.49%，54/515)、低钙血症(8.54%，44/515)、畏寒/寒战(1.36%，7/515)以及出血(0.97%，5/515)。6组ACLF患者人工肝术中不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=8.956，P=0.111)(表3)。

表3 INR不同分层ACLF患者人工肝术中不良反应比较

2.4 INR及MELD评分对ACLF患者人工肝治疗预后的评估价值 INR预测人工肝治疗ACLF患者预后的最佳截断值为2.475，AUC为0.786(95%CI：0.746～0.825，P<0.001)，敏感度、特异度分别为66.7%、79.8%；MELD评分预测人工肝治疗ACLF患者预后的最佳截断值为25.110，AUC为0.804(95%CI：0.767～0.842，P<0.001)，敏感度、特异度分别为77.2%、71.4%(图1)。

3 讨论

PT的长短反映了血浆中凝血酶原及凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平，是外源性凝血系统较为敏感和常用的指标。由于许多不同的试剂和仪器均可用以测量PT，故建立了INR，计算公式为INR=[患者PT/对照PT]ISI，其中对照PT是由20例或以上健康受试者的PT几何平均值衍生而来，ISI是国际敏感性指数，其考虑了PT检测试剂和使用的特定仪器[7]。肝脏具有合成、代谢、解毒和生物转化功能，在维持人体正常凝血功能中具有重要作用。肝脏受损时，会导致凝血因子合成减少或其活性降低，进而伴随凝血机制和纤溶功能异常，表现为多种凝血功能障碍，INR也会相应地延长。

图1 INR和MELD评分预测人工肝治疗ACLF患者预后的ROC曲线

ACLF的发病机制尚不明确，近年来大量研究证据表明全身炎症反应是驱动肝病进展的重要因素。Moreau等[8]研究显示，ACLF患者体内白细胞和急性反应时相蛋白水平更高；Clària等[9]研究表明，ACLF患者比非ACLF患者有着更高的炎症相关细胞因子和全身氧化应激标志物；Rueschenbaum等[10]研究显示，肝硬化患者其CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞较正常人表达出更高水平的促炎细胞因子，在肝硬化进展为失代偿性肝硬化或ACLF期间，全身炎症逐渐增加至足以引起器官衰竭和最终死亡的程度。ACLF病情进展迅速，病死率极高，全球ACLF患者28 d总体病死率为45%(95%CI：41%～48%)，90 d总体病死率为58%(95%CI：55%～61%)[11]。ACLF的预后与疾病分期密切相关。Yadav等[12]在一项纳入218例ACLF患者的回顾性研究中发现，未接受肝移植的早、中、晚期ACLF患者90 d病死率分别为28.5%、77.7%、94.1%。人工肝支持系统，简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境[13]，为肝细胞再生或肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。研究[14-15]表明，人工肝治疗能清除过高的细胞因子和黏附分子，调节细胞因子和黏附分子水平，使其尽可能达到平衡，但在病程晚期阶段，人工肝支持系统的效用可能会呈指数下降。

关于ACLF的预后已有多种预测模型，如Wiesner等[16]纳入6651例慢性肝病患者，建立了MELD评分，该评分系统能较好地评估终末期慢性肝病患者90 d病死率，并为能否行肝移植提供参考，但未考虑并发症对预后的影响。本研究中MELD评分预测ACLF患者90 d预后的AUC为0.804，与Hernaez等[17]的研究结果相似。Jalan等[18]纳入欧洲1349例肝硬化患者建立了CLIF C-ACLF评分系统，该评分系统可用于分层评估ACLF患者的病死率，预测准确性高，但该评分系统仅针对西方人群，病因主要为酒精性肝炎或丙型肝炎。Du等[19]回顾性纳入601例乙型肝炎相关ACLF患者，建立了一种用于预测行人工肝治疗的ACLF患者90 d病死率的新型预后评分系统，其预测乙型肝炎相关ACLF患者90 d预后的AUC为0.818，但该预后评分系统是否适用于伴有其他诱发因素的ACLF患者尚不清楚。目前尚无较成熟的预后指标可较准确地用于预测ACLF的进展。上述预后模型包含多项指标，存在计算繁琐、耗时费力等缺点，不便于临床应用，且当前针对ACLF患者行人工肝的预后分析相关研究较少。

本研究通过ROC曲线评估INR及MELD评分对ACLF患者行人工肝术后90 d预后的预测价值，发现INR及MELD评分均有较好的预测价值，可以筛选出行人工肝治疗的优势患者。基于INR不同分层，比较不同INR水平ACLF患者行人工肝术后90 d病死率的差异性，发现INR<2.6的ACLF患者行人工肝获益较大，其90 d总体病死率为33.4%；而INR≥3.2的患者90 d病死率极高，超过82.7%，故不推荐INR≥3.2的ACLF患者行人工肝。临床医生应充分意识到病情的严重性，尽早建议有条件的患者行肝移植，以免延误病情。

Ma等[20]研究描述了一种人工肝相关的血管迷走神经性反应，其常见症状包括面色苍白、虚弱、头晕、出汗、恶心、颤抖、呕吐等，发生率为2.82%。本研究结果显示，人工肝术中不良反应主要包括血浆过敏、低血压、低钙血症、畏寒/寒战、出血、凝血等；不良反应的总体发生率为41.55%(214/515)，其中最常见的不良反应为血浆过敏(19.81%)；不同INR分层的ACLF患者其不良反应发生率差异无统计学意义，提示人工肝术中不良反应的发生与INR水平无显著相关性，进一步表明人工肝治疗是比较安全的，且术中不良反应的发生主要与个人体质有关，而与疾病的严重程度无显著相关性。

伦理学声明：本研究方案于2021年5月25日经由南昌市第九医院伦理委员会审批，批号：[2021]伦简审字(28)号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：曾雨雨、谢能文、万娇参与研究数据的获取、分析、解释过程和起草文章；熊墨龙、甘达凯对研究的思路或设计有关键贡献，参与修改文章关键内容。