刘伟鸿， 刘 晖， 丁惠国， 李 磊

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心， 北京 100069

近年来，随着全球肥胖与胰岛素抵抗等代谢疾病患病率的增加，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在临床中也越来越常见。在2020年，NAFLD被建议更名为“代谢相关性脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)”[1]。与此同时，慢性乙型肝炎(CHB)在我国仍然流行，在CHB基础上发生脂肪肝的患者也越来越多，然而目前关于CHB合并MAFLD患者的临床特征及预后影响因素尚不明确。 本研究即根据脂肪肝新标准纳入符合条件的MAFLD患者，旨在探讨CHB合并MAFLD患者的临床特征及预后，以期为以后的临床诊疗工作提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2005年—2018年于本院行经皮肝穿刺活检的患者共215例，其中CHB合并MAFLD者101例，单纯CHB者114例，并建立长期随访队列。所有患者的HBsAg或/和HBV DNA阳性6个月以上，年龄18～65岁，其中将肝活检证实为脂肪肝(脂肪变性程度≥5%)及临床有代谢异常(糖尿病/超重/代谢失调)的患者定义为CHB合并MAFLD组，无脂肪变性的患者为单纯CHB组。排除合并其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病等慢性肝病；排除长期使用肝脏毒性药物；排除恶性肿瘤史或其他终末期疾病者；排除失代偿期肝硬化(特别有腹水)者。

1.2 一般资料及辅助检查 收集年龄、性别、BMI、饮酒史、乙型肝炎/肝癌家族史、抗病毒治疗及合并的常见代谢性疾病病史等一般资料；收集实验室检查如肝功能、凝血、病原学指标(HBV病毒学五项、HBV DNA)等；收集影像学检查及胃肠镜检查。

1.3 肝脏病理 所有肝组织切片均重新评估，CHB的评分按王泰龄评分系统[2]评价炎症活动度(G)及纤维化分期(S)；MAFLD的评估参照NASH临床研究网络病理学会(NASH-CRN)评估方案[3]进行NAS评分。

1.4 随访方法 起点(基线)定义为于本院行肝穿刺活检时间，每6个月随访1次，终点为失代偿期肝硬化、肝移植、肝癌或者死亡(因肝脏相关疾病死亡)。所有患者终点事件的发生应结合本院电子病历、各项辅助检查来判定。

2 结果

2.1 一般资料 根据纤维化病理分期将患者分层为S0～1、S2～4组，分别比较纤维化同期两组患者的临床指标。结果显示，各分层中CHB合并MAFLD组的BMI、血糖、TC均明显高于单纯CHB组(P值均<0.05)；基线肝功能指标方面，仅见S0～1分层比较中CHB合并MAFLD组ALT、AST及GGT水平高于单纯CHB组(P值均<0.05)；S2～4亚组两组各项指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1、2)。

2.2 两组患者肝脏相关不良结局发生率比较 以随访期间发生肝脏相关不良结局(失代偿期肝硬化/肝癌/肝移植/死亡)为随访终点，随访至2021年12月，整个队列的中位随访时间为8.0(0.5～16.0)年。每组发生的具体终点事件和例数见表3。

对CHB合并MAFLD组与单纯CHB组的肝脏事件发生率进行Kaplan-Meier生存分析及Log-rank检验，显示合并MAFLD的CHB患者肝脏相关不良结局发生风险更高(χ2=7.607，P=0.006)；进一步按纤维化分期进行分层分析，该结论仍成立(图1)。

2.3 所有患者发生终点事件的单因素及多因素分析 单因素生存分析发现合并MAFLD、高脂血症、2型糖尿病及显著纤维化是CHB患者发生终点事件的危险因素。通过对年龄、性别、抗病毒治疗、乙型肝炎/肝癌家族史、HBeAg多因素的校正分析后，发现合并MAFLD(P=0.009)及显著纤维化(P=0.016)是CHB患者发生肝脏相关不良结局的独立危险因素，而抗病毒治疗在改善预后方面发挥重要作用(P=0.037)(表4)。

表1 两组患者(S0～1)一般资料比较

表2 两组患者(S2～4)一般资料比较

注：a. CHB合并MAFLD组与单纯CHB组生存分析；b. S0～1分层的CHB合并MAFLD组与单纯CHB组生存分析；c. S2～4分层的CHB合并MAFLD组与单纯CHB组生存分析。

表3 两组患者随访期间肝脏相关不良结局发生率比较

2.4 CHB合并MAFLD不同分组间临床特征比较 将CHB合并MAFLD组患者根据NAS评分进一步分为NAS<4组(n=59)与NAS≥4组(n=42)，比较两组临床指标，发NAS≥4分患者ALT、AST、GGT、TC、血糖均高于NAS<4分的患者(P值均<0.05)(表5)。

2.5 CHB合并MAFLD组患者发生终点事件的多因素分析 对年龄、性别、抗病毒治疗、纤维化分期及代谢因素多因素进行校正分析后，未发现NAS评分与合并患者进展至终点事件的时间缩短有关；但却发现显著纤维化是合并患者发生肝脏相关不良结局的独立危险因素(表6)。

表4 两组患者发生终点事件的单因素及多因素分析

表5 CHB合并MAFLD组不同NAS评分患者的临床特征

表6 CHB合并MAFLD组患者发生终点事件的多因素分析

3 讨论

脂肪肝在CHB患者中比较常见，据估计25%～30%的CHB患者合并有NAFLD[5-6]，即使是经活检证实的NAFLD在CHB患者中的患病率也较高，占比估计为14%～30%。此外，据报道[7-11]，CHB患者中ALT升高的原因中有近25%是NAFLD导致的。然而，CHB与肝脂肪变性之间的相互关系以及合并脂肪肝对CHB患者临床预后的长期影响一直没有得到较一致的结论。虽然国际专家共识已经提出了MAFLD这一新定义，但目前对脂肪肝的大多数研究仍使用原来的定义。因此关于CHB合并脂肪肝仍然是近期研究工作的重点。

本研究根据最新诊断标准纳入CHB合并MAFLD患者，同时纳入单纯CHB组作为对照，并根据纤维化分期进行进一步分层分析，发现无论是否存在显著纤维化，合并组的代谢因素BMI、血糖、TC均高于单纯CHB组，这些都表明CHB患者中肝脂肪变性的发生与代谢因素显著相关。目前也已经有大量研究[12-13]证实CHB患者发生肝脂肪变性与宿主的代谢因素相关，尤其是代谢综合征与之关系最为紧密。因此在临床工作中，可以加强对CHB患者的健康宣教，督促其养成良好的生活方式，控制体质量，积极筛查及治疗代谢性疾病，以降低合并脂肪肝的发生率。

血清转氨酶的升高在一定程度上反映了肝细胞的损伤，目前大多数学者[14-15]发现CHB合并脂肪肝较单纯CHB更容易出现转氨酶的异常，也有部分研究[16-17]得到相反的结果，但未发现有研究将患者进一步根据纤维化分期进行分层分析。本研究将入组患者分为无显著纤维化组(S0～1)及显著纤维化组(S2～4)，发现只有在无显著纤维化的患者中，合并组的ALT、AST及GGT水平才显著高于对照组，而在有显著纤维化时，两组的肝功能损伤程度无统计学差异。这表明在疾病早期时，合并患者更容易出现肝细胞损伤，这将导致疾病进展速度加快。当然，该结论只是基于横断面分析，还需要进一步的纵向研究来证实。

CHB和MAFLD是两种常见的慢性肝脏疾病，两者都可进展至肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌而最终导致肝脏相关的死亡[18-19]。目前有越来越多的证据[14,20-23]表明，合并脂肪肝与CHB患者发生进展期纤维化与长期不良预后风险增加有关。本研究对所有入组患者进行长期随访，发现合并MAFLD会显著增加CHB患者肝脏相关不良结局发生风险。另外，既往大量研究[24]表明NASH是NAFLD中最严重的一种形式，其在CHB患者中也普遍存在，而CHB合并NASH的患者发生晚期纤维化、结局事件的风险也高于单纯脂肪变性患者。因此本研究根据NAS评分进一步将CHB合并MAFLD组患者分为NAS<4分及NAS≥4分两层进行分析，发现NAS≥4分的患者ALT、AST、GGT、血糖、TC均明显高于NAS<4分的患者，表明血糖、血脂的升高与NAS评分相关，且NAS评分更高提示肝功能受损更严重。本研究还发现显著纤维化是CHB合并MAFLD患者发生肝脏相关不良结局的独立危险因素，但未发现高NAS评分会缩短乙型肝炎患者进展至肝脏相关不良结局的时间。这进一步强调了纤维化分期在CHB合并MAFLD患者临床预后中的重要性。虽然随访时间长是作者队列的一个优势，并且尽管在随访期间对接受抗病毒治疗与否进行了调整，但在随访期间患者接受的具体治疗方案(抗病毒药物种类、疗程及针对代谢疾病的治疗方案)以及生活方式的改变信息没有系统收集，这可能会影响预后分析；且由于随访时间长，随着时间的推移，在基线时未合并MAFLD组的CHB患者可能在随访期间已经发展为合并MAFLD组，而合并MAFLD组的CHB患者的脂肪肝可能在随访期间已经消退，因肝活检的创伤性，少有患者经历二次肝活检，加上部分代谢指标数据的缺乏，无法准确评估患者在随访期间病情的演变。这些问题都可能会对本研究中的上述结论的准确性造成一定影响，因此未来还需要更多的前瞻性研究来阐述CHB合并MAFLD患者的预后影响因素。

综上所述，CHB合并MAFLD患者在疾病早期时，更易发生肝功能受损，加快疾病进展；且合并MAFLD是CHB患者发生肝相关不良结局的独立危险因素，另外，无论是在单纯CHB患者中还是在CHB合并MAFLD患者中，显著纤维化在不良预后的发生中都发挥着重要作用。

伦理学声明：本研究方案于2019年4月15日经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字[2019]054号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘伟鸿负责收集数据，资料分析，撰写论文；刘晖负责病理评估，修改论文；李磊、丁惠国负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。