李 静， 张林丽， 卢楠娟

脑血管疾病常伴发抑郁症，因此一些研究人员提出了血管性抑郁的学说[1，2]。其病因学研究主要集中在两个方面，一些学者认为血管损伤部位与血管性抑郁的发生有关[3]，另外一些学者认为血管性脑损伤引起的认知缺陷容易导致抑郁症的发生[4]。随着人口老龄化的加剧和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的普及，无临床症状的脑小血管病(Cerebral Small Vessel Disease，CSVD)患者数量逐渐增多，CSVD最显著的影像学改变是脑白质损伤(white matter lesion，WML)和腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)。许多报道已经发现CSVD与抑郁症的密切相关[5，6]。但是，以前的研究只关注了影像学检查脑白质损伤(white matter lesion，WML)和腔隙性梗死与抑郁程度的相关性[7～9]，血液标志物检测与血管性抑郁症的关系缺乏相应研究。

NGF 在神经元存活、神经可塑性和学习记忆中起着重要作用，对应激反应至关重要，参与神经-内分泌-免疫(neuro-endocrine-immune，NEI) 系统的调节，而神经可塑性和NEI 系统稳态的改变在抑郁症的病理生理学中起重要的作用，但是，脑小血管病后抑郁发生与神经生长因子(NGF)变化及其意义仍旧未知。所以，我们认为有必要研究血液中NGF含量和脑小血管病后抑郁(CVSD-D)的关系，有可能为临床诊断和治疗CSVD-D提供新的思路。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本研究获得新乡医学院第三附属医院伦理委员会的批准。选取2017年1月-2019年12月在新乡医学院第三附属医院神经内科住院患者行头部MRI常规检查患者，依据美国精神病障碍分类与诊断标准第四册(DSM-Ⅳ)对卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)进行诊断。筛选出符合纳入标准的患者80例。其中确诊为CSVD的非抑郁组59例，确诊为CSVD-D的患者21例(其中出血型脑小血管病8例，梗死型脑小血管病13例)。另外选取40例年龄性别匹配的正常健康体检的门诊人群作为对照组。

1.2 方法 所有纳入患者均根据头部MRI常规序列检查。根据中国脑小血管病诊治共识达成的脑小血管病诊断标准，由两名主治医生共同判断后符合脑小血管病的诊断。1 m后，抽取肘静脉血，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清NGF水平。依据美国精神病障碍分类与诊断标准第四册(DSM-Ⅳ)对卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)进行诊断，根据17项-汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17 项)对其抑郁症状进行评分。轻度抑郁：HAMD17项评分>7分，≤17分；中度抑郁：HAMD17项评分>17分，≤24分；重度抑郁：HAMD17项评分>24分。排除标准：(1)痴呆及沟通障碍的患者。(2)近1 y内服用其他药物的患者。(3)患有内分泌系统疾病的患者。(4)其他疾病引起的脑白质病变的患者。(5)其他疾病引起抑郁的患者。

2 结 果

患者基本信息比较：对照组40例；脑小血管病不伴抑郁组(CSVD)59例；脑小血管病合并抑郁组(CSVD-D)共21例，其中出血性脑小血管病8例，缺血性脑小血管病13例。3组之间年龄分布比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。CSVD-D组患者的HAMD评分明显高于对照组和单纯CSVD组，差异有统计学意义(见表1)。血管危险因素：收缩压和舒张压以及HDL-C、LDL-C在3组的比较中没有显著差异(见表2)，P值均大于0.05。而3组患者血清NGF浓度的水平差异明显，虽然CSVD-D组患者的血清NGF浓度高于正常组，但是明显低于单纯的CSVD组患者(见图1A)。另外我们还发现CSVD-D患者的HAMD评分与NGF浓度并没有明显相关性(见图1B)，r=0.2096，P=0.3752。

表1 两组患者基本信息方面的比较

表2 造成患者抑郁的可能相关危险因素比较

NGF：神经生长因子；CSVD：单纯脑小血管病组，CSVD-D：小脑血管病后抑郁组。与对照组相比 *P<0.05，与CSVD组相比 #P<0.05

为了进一步分析不同类型的小脑血管病抑郁患者NGF水平是否差异，我们将脑微出血后抑郁的患者同脑微梗死患者后抑郁患者的NGF水平进行了对比研究。结果发现，两种类型的CSVD-D患者血清中的NGF水平无明显差异(见图2)。

图2 脑微出血与脑梗死型CSVD-PSD抑郁评分相当，且两组血清中NGF浓度无明显差异

3 讨 论

血管抑郁假说认为脑小血管疾病可引起或加重老年人的抑郁[1，2]。有关PSD 的发病率已有相关报道，一项长达10 y的急性脑卒中患者的临床研究显示，脑卒中后3 m PSD 患病率分别为33%[10]。目前多数文献研究的是脑小血管疾病的影像学表现与抑郁症的关系[11]，然而小脑血管病和抑郁症的病因学关系尚未明确。NGF是另一种重要的神经营养因子，在一些周围神经损伤和应激的动物抑郁症模型中表达失调[12]。但是CSVD-PSD和外周血NGF 水平的关系尚无报道。

在这里，我们认为有必要深入研究脑小血管病抑郁和血清NGF发生的关系。因为有大量研究发现血清NGF浓度下降可能与抑郁的发生有关[13，14]。本研究发现，脑小血管病合并抑郁的患者中血清NGF 虽然较正常患者有所升高，但是相较于未发生抑郁的小脑血管病患者来说，血清NGF浓度依旧升高不足。考虑到脑损伤时，NGF 可以保护神经元免于氧化应激造成的伤害[15]，所以我们认为脑损伤后血清NGF浓度升高不足可能与抑郁的发生有关。相关性分析表明，在所有CSVD-PSD的患者中，HAMD评分与患者血清NGF水平没有相关性，这说明血清NGF浓度升高不足可能会增加PSD的发病风险但是与抑郁程度无关。尽管有报道发现血清高密度脂蛋白和低密度脂蛋白与卒中后抑郁发生有关，但是本研究并未发现两者在CSVD-PSD和单纯CSVD的表达差异。所以我们推测NGF升高不足对于脑血管事件后抑郁的发生可能起更大的作用。

脑小血管疾病最常见的影像学表现是白质病变和腔隙梗死[7，16]，脑微缺血和脑微出血被认为是两种种影像学上可观察到的脑小血管疾病[17～20]。在这里，我们主要研究了出血性脑小血管病和梗死性脑小血管，分析了不同类型脑小血管病后对于抑郁发生和血清NGF变化的影响。从结果可以看出，两种类型的脑小血管病HAMD评分并无统计学差异，接下来，我们进一步分析了两种脑小血管病患者血清中NGF含量的变化，统计结果显示两组之间NGF无明显差异，所以我们考虑抑郁的发生与脑小血管病变类型无关，而血清NGF升高不足可能是导致脑小血管病后抑郁的关键因素。

本研究存在的不足：我们选择了确诊为脑小血管病后1 m作为诊断PSD 的时间点，未能研究更长时间段内PSD发生和NGF变化之间的关系。另外本研究是观察性的队列研究，无法证明CSVD-PSD和NGF水平变化的因果关系。最后，由于脑小血管病的分类并无明确规定，所以其他类型的脑小血管病与HAMD和血清NGF之间的关系仍有待阐明。尽管如此，我们认为血清NGF的变化仍有可能作为CSVD-PSD 诊断的辅助检查之一，进而对其威胁因素进行早期预防，有利于延缓或减少CSVD-PSD的发生。