汪彬，屈晓勇，欧阳君

九江市第一人民医院，江西 九江 332000

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)常见于血糖控制不佳或经眼部手术的糖尿病患者，多有黄斑区微血管瘤渗漏或异常血管渗漏［1］。治疗通常是采用向玻璃体腔中注射康柏西普，利用该药物抑制和调节眼底微血管血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，从而减轻黄斑区水肿情况，但康柏西普达到理想效果需要重复使用多次，这对患者会造成较大的经济压力，并且多次玻璃体内注射药物也会降低患者的治疗依从性［2］。国外学者［3］在执行关于雷珠单抗的治疗研究中发现，6+按需治疗方案（Pro Re Nata regimen，PRN）和3+PRN 的雷珠单抗患者在视力改善、安全性上均无较大差异；蔡骐等［4］则发现康柏西普3+PRN、1+PRN 方案对继发黄斑水肿患者的视力和黄斑厚度改善上差异较小。当前虽然关于康柏西普在使用方案上的研究较少，但减少用药次数具有必要性，本研究观察DME 患者接受不同方案治疗后的结果，以此来为DME 患者的治疗提供参考借鉴。

1 资料及方法

1.1 一般资料

回顾性分析九江市第一人民医院2019 年1 月至2019 年12 月收诊的DME 患者77 例77 眼，根据用药方案不同将其分为两组，基线资料差异较小（P＞0.05），详见表1。

表1 两组基线资料比较

纳入标准为：（1）既往无玻璃体腔内注射抗VEGF 治疗者；（2）经血糖检测和光相干断层扫描检测，符合DME 诊断标准者［5-6］；（3）病程时间不超过1 年者；（4）既往未接受其他DME 治疗（包括雷珠单抗、激光光凝等）者；（5）非复发性DME 者；（6）经专业医生检查判断适合接受康柏西普注射治疗。

排除标准为：（1）合并其他眼疾病（青光眼、脉络膜新生血管等），影响玻璃体、晶状体浑浊度者；（2）凝血功能障碍者；（3）眼部有出血、增生等指征，需行玻璃体手术治疗者；（4）临床资料不齐者。

1.2 方法

本次研究中，两组患者在进行治疗前均采用Zeiss-Humphery 光学相干断层扫描仪（OCT3）进行最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），中心凹视网膜厚度（central macularthickness，CMT）检测。将荧光素染料从肘静脉注入人体后，待进入眼循环系统后使用采用荧光素钠眼底血管造影检查眼底血管的形态，观察黄斑区渗漏的范围的变化。黄斑区渗漏的面积采用OCT3 系统自带软件自动进行测量，若患者有眼部肿胀不适还需测量眼压，以观察眼底水肿情况，以便确定患者有无手术禁忌，整个测量过程由科室内医师完成，后续所有检测也均由同一医师执行。

在确定患者无手术禁忌后，为其准备康柏西普，治疗在无菌手术室内进行，先行散瞳，在眼表面麻醉后撑开眼睑，用聚维酮碘冲洗患者的结膜囊，从角膜缘3.5 mm 处向玻璃体腔内垂直注射，所用药物为康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20 130012；规格：10 mg/mL，0.2 mL/支），剂量为0.05 mL，完成注射后观察患者是否有不适和眼部不良反应，确认无异常后予做抗感染预防处理，并以纱布遮盖眼睛，观察6 h 无异常后可离院，术后每日3 次滴左氧氟沙星滴眼液，持续7 d。患者每周到医院复检1 次，每月根据恢复情况决定是否再次注射药物。

两组患者的区别在于1+PRN 为患者接受1 针康柏西普后改用PRN 治疗，3+PRN 组患者为连续3个月每个月接受1 针康柏西普注射治疗改用PRN 治疗，PRN 治疗准则为当CMT＞250 μm 且BCVA＜0.5时才可进行重复注药。治疗后，两组均接受为期1年的随访，以及1 年内的血糖控制措施。

1.3 疗效标准

本次研究中，研究人员需统计两组患者最终注射药物的次数和不良反应发生次数［7］（眼内炎、视网膜脱离、短期或持续性高眼压、出血等），并在治疗前、注射第一针后1 月、治疗3 月、治疗6 月、治疗12 月，总计5 次，检测两组患者的BCVA、CMT 以及黄斑区渗漏范围的变化［8-9］。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 26.0 软件进行统计分析，正态分布的计量资料用表示，计数资料以例（%）表示，比较不同分组差异有无统计学意义用t、χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

按LogMAR 视力标准计算后显示：与治疗前相比，两组患者治疗后的BCVA 均提升，CMT 厚度均降低，黄斑区渗漏的范围均缩小，在治疗1 月、3 月、6 月、12 月等节点均有显著改善（P＜0.05），但多个节点进行组间比较，两组BCVA，CMT，黄斑区渗漏的范围比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗效果比较

表2 两组患者治疗效果比较

2.2 两组患者用药注射次数比较

两组的药物注射频次，3+PRN 组患者注射次数和不良反应总出现次数明显多于1+PRN 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者用药次数、不良反应例次比较

表3 两组患者用药次数、不良反应例次比较

3 讨论

糖尿病性视网膜病变是糖尿病最常见并发症之一，是致盲的主要原因。近年来，虽然对糖尿病性视网膜病变发病机理的研究取得了一些进展，但仍未得出明确结论。一般认为，糖尿病性视网膜病变的发生是多种因素协同作用的结果，当糖尿病血糖升高，血管内屏障功能被破坏，出现渗出水肿等现象，视网膜病变也产生水肿，继而黄斑区的视网膜水肿称DME。随着DME 的发展，患者眼底血流动力学也会改变，视网膜也会因血流灌注不足导致患者发生视功能障碍，严重者甚至会因此失明［10-11］。

因此关于DME 的治疗一直是眼科疾病的重点研究方向，康柏西普是我国自主研发的DME 治疗用药，在多项研究中均反馈显示具有良好的VEGF抵抗效果，能有效地缓解DME。药代动力学显示，康柏西普在注射第3 天达到血药峰值，可以持续维持30 d，与以往的雷珠单抗等比较［12-13］，具有维持时间长、注射次数少，经济负担小等优势，但康柏西普的单价仍然较高，对于多数患者而言，多次使用康柏西普对其产生的经济压力仍然较大，出于降低患者经济压力的目的，当前治疗需要在保证治疗效果的前提下，尽量减少用药的次数，因此对于康柏西普是采用1+PRN 还是3+PRN 抑制存在一定的争议。此外有学者研究认为过多地使用康柏西普反而会增加患者的感染风险［14-15］。

视网膜病变后患者早期眼底黄斑部水肿，呈圆形或椭圆形，范围为1～2 个视盘直径，略隆起，颜色发暗，边缘清楚，与健康的视网膜交界处常有一反光轮或反光弧，黄斑中心凹光反射模糊或消失，在水肿边缘区的视网膜血管可呈现痉挛性弯曲。水肿发生3～4 周后，黄斑区常有黄白色渗出小点或细碎的渗出物，少数病例可有暗红色小出血点，如果没有及时治疗会导致视力下降、黄斑区增厚等情况发生。从本研究结果来看，与治疗前相比，两组患者治疗后的BCVA 均提升，CMT 厚度均降低，黄斑区渗漏的范围均缩小，在治疗1 月、3 月、6 月、12 月等节点均有显著改善，差异有统计学意义。由此可见无论是1+PRN 还是3+PRN，对于DME 均有良好的改善效果，且从两组多个节点进行比较，BCVA、CMT、黄斑区渗漏的范围差异无统计学意义，可见短期与长期疗效上，1+PRN 的康柏西普能满足DME 患者的治疗需求。分析认为，1+PRN 和3+PRN 的初期（1 月、3 月）治疗一致，因此在初期，两组应用的康柏西普能充分地发挥抗VEGF 的作用，这极大地促进了视网膜周围积液的吸收以及黄斑水肿的消退［15-16］，使患者的视网膜周围微循环得到了有效的改善，甚至在短期内便改善了视网膜周围的解剖结构，因此两组患者在治疗初期时，BCVA、CMT、黄斑区渗漏的范围的改善幅度较为显著，此阶段患者的毛细血管灌注不足、缺氧血的情况能得到显著的改善［17］。并且在此期间，患者仍然持续接受眼部检查，医师对于有复发迹象者会给予相应的康柏西普注射治疗，配合相应的糖尿病控制措施，病症复发加重的可能性较低，而由于1+PRN 在首次注射后按需注射，部分恢复效果较好的患者2～3次后便可不再接受注射治疗，这表明2～3 次后，多数患者的症状便得到有效改善，不再需要治疗，而3+PRN 至少注射3 次药物，对于部分患者而言则是过度治疗，造成浪费，并且3+PRN 患者有注射次数显著较多，导致玻璃体受到的刺激较大，造成该组患者发生感染风险等不良反应的概率相对较高［18-19］。

综上所述，康柏西普1+PRN 和3+PRN 的疗法均能对糖尿病黄斑水肿患者起到改善效果，但经1+PRN 疗法，患者需注射药物的次数较少，对其造成的经济压力更小，并且较少的注射次数对其眼部造成的刺激较小，其在治疗期间的安全性较高。不过本次研究存在一些问题，例如需考虑DME 严重程度进行给药、患者是否还合并其他眼部疾病，影响到用药的效果，因此在后期的研究中还需要进一步扩大样本量进行细分来研究观察。