马世兴，李西胜

宝鸡市中心医院肾病科糖尿病科，陕西 宝鸡 721008

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见慢性微血管并发症，也是引起终末期肾衰竭的重要因素[1]。近年来随着糖尿病发病率的升高，DN患病人数也逐年增加，患者临床以肾小球滤过率降低、肾功能衰退、蛋白尿等为主要表现，严重影响其生命健康[2]。缬沙坦是临床治疗DN的常用药物，可以改变肾小球结构、缓解临床症状，但其临床疗效具有个体差异性，部分患者疗效不佳[3]。舒洛地特是具有抗凝、维持膜通透选择性等作用的抗血小板聚集药物，能通过调节血管功能改善肾脏病变，是临床治疗DN的药物之一[4-5]。现阶段临床研究发现，舒洛地特联合缬沙坦对DN具有良好的治疗效果[6]，但临床关于两者联合用药对DN患者肾保护作用及对糖脂代谢影响的报道较少。基于此，本研究采用了舒洛地特联合缬沙坦对DN患者进行治疗，探讨其对肾保护作用及糖脂代谢的影响，旨为治疗DN提供一种新视角，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年12月至2020年12月宝鸡市中心医院收治的98例DN患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《糖尿病肾病防治专家共识》[7]中诊断标准；(2)年龄不低于18岁；(3)肌酐不超过265 μmol/L；(4)近期未接受激素、免疫抑制剂治疗；(5)患者知情并签署同意书。排除标准：(1)对舒洛地特、缬沙坦过敏者；(2)存着乳酸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症者；(3)其他因素导致的肾损伤；(4)合并泌尿系统感染、糖尿病视网膜病变、感染性疾、内分泌代谢性病、恶性肿瘤者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)精神、认知功能严重障碍者；(7)其他重要脏器严重损伤者。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组49例。观察组中男性29例，女性20例；年龄38～70岁，平均(56.38±5.23)岁；病程3～10年，平均(4.89±1.02)年。对照组中男性31例，女性18例；年龄42～74岁，平均(55.94±4.86)岁；病程2～11年，平均(5.02±1.15)年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法两组患者均给予适量运动、控制饮食、血压及血糖等基础治疗。对照组患者予以缬沙坦治疗：口服缬沙坦(永信药品工业(昆山)有限公司，H20030035)，80 mg/次，1次/d，连续治疗12周。观察组患者在对照组治疗基础上予以舒洛地特治疗：口服舒洛地特(ALFASIGMA S.p.A，H20140120)，250 LSU/次，2次/d，连续治疗12周。

1.3 观察指标与评价(检测)方法(1)临床疗效：疗效判定标准[8]：显效：血清肌酐(Scr)水平下降＞50%，临床症状基本消失；有效：Scr水平下降＞30%，临床症状改善；无效：未达到上述标准。将有效率及显效率之和视为临床治疗总有效率。(2)肾功能指标：在治疗前后两组患者晨起8∶00留取尿液样本10 mL，存于干净样本收集容器，采用全自动生化分析仪(美国贝尔曼库尔特公司，AU680)检测24 h尿蛋白；在治疗前后于清晨采集两组空腹静脉血约3 mL，离心后取上清液存于-20℃环境备用，采用全自动生化分析仪检测尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。(3)糖脂代谢指标：在治疗前后于清晨采集两组患者空腹静脉血约3 mL，采用全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)。(4)血管内皮功能指标：在治疗前后于清晨采集两组患者空腹静脉血约3 mL，离心后取上清液存于-20℃环境备用，采用全自动生化分析仪检测内皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)。(5)不良反应：统计并比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率为93.88%，明显高于对照组的79.59%，差异有统计学意义(χ2=4.037，P=0.045＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较治疗前，两组患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数24 h尿蛋白(g) BUN(mmol/L) Scr(μmol/L)治疗后65.84±8.65a 80.42±11.09a 7.257 0.001观察组对照组t值P值49 49治疗前3.25±0.78 3.32±0.71 0.465 0.643治疗后1.51±0.33a 2.29±0.52a 8.865 0.000治疗前7.81±1.57 7.76±1.64 0.154 0.878治疗后4.22±0.96a 5.19±1.12a 4.603 0.001治疗前92.34±12.51 92.68±13.08 0.131 0.896

2.3 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较治疗前，两组患者的HbA1c、FPG、TG、TC比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的HbA1c、FPG、TG、TC明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数HbA1c(%) FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)治疗后1.95±0.51a 3.28±0.84a 9.474 0.001观察组对照组t值P值49 49治疗前9.43±1.68 9.39±1.72 0.116 0.908治疗后7.68±1.01a 8.75±1.34a 4.464 0.001治疗前8.85±1.34 8.91±1.45 0.213 0.832治疗后7.16±1.05a 7.98±1.13a 3.721 0.001治疗前4.25±0.51 4.21±0.56 0.370 0.712治疗前6.81±1.25 6.73±1.21 0.322 0.748治疗后4.46±0.83a 5.42±0.91a 5.456 0.001

2.4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较治疗前，两组患者的ET-1、NO水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的ET-1水平明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，两组患者的NO水平明显高于治疗前，且观察组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数ET-1(ng/L) NO(μmol/L)观察组对照组t值P值49 49治疗前83.56±9.89 82.89±10.27 0.329 0.743治疗后60.82±7.34a 71.72±8.92a 6.605 0.001治疗前53.87±7.15 54.56±7.08 0.480 0.632治疗后68.93±10.69a 59.24±8.34a 5.003 0.001

2.5 两组患者的不良反应比较治疗期间，观察组患者出现2例头晕，3例恶心呕吐，1例上腹痛，不良反应总发生率为12.24%(6/49)；对照组患者出现2例头晕，2例恶心呕吐，不良反应总发生率为8.16%(4/49)。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.445，P＞0.05)。

3 讨论

糖尿病是以慢性高血糖为特征性表现的代谢性疾病，该病患者常合并胰岛素抵抗、高血压与血脂代谢异常，可造成肾脏血流动力学障碍，从而导致DN[9]。糖尿病患者一旦出现肾脏损害，会造成持续性蛋白尿，病情不可逆转，引起肾功能衰竭，甚至死亡[10]。研究表明，缬沙坦作为临床常用的降压药，能调节血压、降低胰岛素抵抗、改善尿蛋白，但其疗效不稳定，治疗无效的案例时有发生[11]。舒洛地特是治疗血管性疾病的新型抗凝药，可用于糖尿病多种并发症的治疗[12]。

DN患者血糖处于较高水平，导致肾小球基底膜上阴离子成分糖胺聚糖合成量减少，从而减弱生理性净电荷屏障，增加血管通透性，引起蛋白尿。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组，治疗后24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明显低于对照组，提示舒洛地特联合缬沙坦治疗可以提高DN患者的临床疗效，对肾功能具有保护作用。其原因可能是舒洛地特可通过补充糖胺聚糖含量，改善肾小球基底膜结构，进而减少尿蛋白丢失，避免肾功能损伤加重[13]。此外，糖尿病患者终末期糖基化产物的累积，可使转化生长因子过度表达，基质蛋白合成过多，导致肾小球硬化，引起肾功能损伤。舒洛地特能够通过与蛋白激酶C相互作用，抑制转化生长因子的表达，从而减轻肾小球硬化，发挥肾脏保护作用。吕立强等[14]研究发现，舒洛地特对于早中期DN能发挥延缓肾功能减退的作用，也佐证了本研究结果。

DN患者常伴有微血管与大血管病变，可引起动脉粥样硬化，导致机体血压与各器官血流量异常，造成不同程度的器官损害。国外研究发现，糖尿病患者血压异常升高与胰岛素抵抗密切相关，可影响患者糖脂代谢，加快病情进展[15]。本研究发现，观察组患者治疗后的HbA1c、FPG、TG、TC水平明显低于对照组，表明舒洛地特联合缬沙坦治疗能有效调节DN患者的糖脂代谢。这可能是因为舒洛地特可以通过降低血纤维蛋白原与极低密度脂蛋白水平而改善DN患者血液循环，降低血黏度，减少血管病变与动脉粥样硬化，进而改善肾脏血流动力学，提高临床疗效，同时降低胰岛素抵抗，调节糖脂代谢水平。

机体病理状态下，肾脏固有细胞释放大量IL-6、TNF-α等促炎因子，引起炎性损伤，加重血管内皮功能损伤，导致损伤内皮细胞释放大量ET-1，而NO与ET-1共同作用维持血管舒张功能，当两者平衡被破坏，血管处于持续收缩状态，易引起肾血流动力学紊乱，促进DN的发生及发展[16]。有研究认为，舒洛地特可以通过上调NO及降低ET-1合成酶的表达改善血管内皮功能[17]。本研究中观察组患者治疗后的ET-1水平明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，与其研究结果一致，提示舒洛地特联合缬沙坦治疗可以有效改善DN患者的血管内皮功能。血管内皮细胞在正常状态下表面存在连续的蛋白多糖复合物，当这些蛋白多糖复合物表达改变时会损伤血管功能，引起缺血再灌注损伤等病变。舒洛地特作为糖胺聚糖类药物，能改善蛋白多糖复合物降解酶活性，修复蛋白多糖复合物，通过缓解炎症反应、抗凋亡等途径改善血管内皮功能障碍。本研究结果显示两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义，表明舒洛地特联合缬沙坦治疗不会增加不良反应，安全性高。

综上所述，在DN的治疗中，舒洛地特联合缬沙坦治疗能发挥肾保护作用，调节糖脂代谢，改善血管内皮功能，具有较高的安全性。但本研究尚存在不足，如纳入研究对象较少、观察时间有限，有待后续扩大样本量、延长研究时间，以进一步明确舒洛地特联合缬沙坦对DN的影响。