张超鑫, 赵文, 顾腾辉, 辜进成, 韩延杰, 张安然, 崔甜甜, 钱伟军

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)和原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是最常见的两种原发性脑肿瘤[1]，但两者的治疗策略有所不同，GBM的标准治疗方法是最大安全范围将其切除和术后辅助放化疗；但PCNSL由于生存效益差，术后恶化的风险高，一般不采用手术切除，多使用化学治疗[2,3]。因此，术前鉴别GBM与PCNSL具有重要临床意义。GBM和PCNSL可以根据其在MRI上的不同特征进行鉴别。典型的PCNSL表现为无坏死的均匀增强，而典型的GBM表现为伴有出血和坏死的花环状强化。然而，非典型的GBM表现为没有或较少的坏死。GBM和PCNSL的MRI影像特征多变，且具有相似性，仅通过传统的MRI影像特征很难将两者区分开来[4]。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)可以反映肿瘤细胞组织的水分子运动，质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)成像可以反映肿瘤组织的代谢情况。本研究通过对比肿瘤实质区与瘤周水肿区的ADC值和MRS代谢物比值，旨在探讨其鉴别GBM与PCNSL的价值，为临床医生的治疗决策提供帮助。

材料与方法

1.临床资料

回顾性收集我院2013年6月至2020年12月经手术病理确诊为GBM(WHO Ⅳ级)或PCNSL的潜在合格患者46例，包括29例GBM和17例PCNSL患者。病例纳入标准：①术前14天内进行MRI平扫+增强和MRS检查；②MRI图像满足后处理要求；③临床病理资料完整；④术前未经过任何放化疗。2例GBM患者的MRI图像运动伪影过大无法进行后处理，2例PCNSL患者术前进行了化疗而被排除，最终纳入42例患者，其中男26例，女16例，年龄范围35～83岁，中位年龄55岁,包括27例GBM和15例PCNSL患者，本研究经我院伦理委员会批准。

2.检查方法

MRI检查采用GE OPTIMA MR 360 1.5T磁共振成像设备，常规MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR和T1WI增强扫描，扫描参数:T1WI序列，TR 1750 ms，TE 24 ms，视野300 mm×300 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数15，矩阵256×256，激励次数1；T2WI扫描采用PROP序列，TR 18.9 ms，TE 3.2 ms，视野300 mm×300 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数15，矩阵256×256，激励次数1；FLAIR序列，TR 8600 ms，TE 200 ms，视野300 mm×300 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数15，矩阵256×256，激励次数1；T1WI增强扫描，TR 520 ms，TE 12.5 ms，视野300 mm×300 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数15，矩阵256×256，激励次数2；增强扫描对比剂选用Gd-DTPA注射液20 mL:5.74 g/支，剂量0.1 mmol/kg体重，静脉推注后采用25 mL生理盐水冲管。

DWI序列扫描参数:TR 4312 ms，TE 90 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数15，视野300 mm×230 mm，矩阵256×256，b值取0、1000 s/mm2，激励次数4。

MRS检查采用单体素点分辨波(PRESS)序列，扫描参数:TR 1500 ms，TE 144.0 ms，体素20 mm×20 mm×20 mm，激励次数2，目标体素分别置于病灶实质区和瘤周水肿区。

3.图像后处理

由两位医学影像科主治医师对所有影像数据进行后处理，他们对患者的临床病理信息均不知情，当对后处理结果产生不一致意见时，由一名副主任医师重新进行后处理并确定最终结果。

DWI序列数据导入GE MRI AW4.6后处理工作站生成ADC图像，同时打开T1WI增强图像、FLAIR图像和ADC图像，避开液化、坏死和囊变区，勾画相应的ADC肿瘤实性增强和瘤周水肿感兴趣区(region of interest,ROI)。ROI直径为0.7～1.2 cm，每例患者测量3次，选择最低的ADC值，最终获得肿瘤实质区和瘤周水肿区的ADC值。

将MRS原始数据导入GE MRI AW4.6后处理工作站，进行时间域处理、傅里叶转换、频率域的处理和谱线定量计算，所有ROI测量置于病灶实质区和瘤周水肿区，主要指标包括N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)、胆碱(choline,Cho)和肌酸(creatine,Cr)，最终计算肿瘤实质区和瘤周水肿区的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr代谢物比值(图1、2)。

图1 左额叶胶质母细胞瘤( Ⅳ级)患者，男，56 岁。a) T1WI示病灶呈不均匀低信号(箭)； b) T2WI示病灶呈不均匀高信号(箭)； c) FLAIR示病灶呈稍高信号，局部坏死区呈低信号，周围可见大片水肿带(箭)； d) T1WI增强扫描示肿瘤实质呈不规则形强化(箭)； e) DWI示肿瘤呈高信号，囊变区呈低信号(箭)； f) ADC图示肿瘤实质区呈低信号，水肿区呈稍高信号(箭)； g) 肿瘤实质区MRS图像，Cho峰显著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/NAA=4.21，Cho/Cr=2.26，NAA/Cr=0.53； h) 肿瘤水肿区MRS图像，Cho峰显著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=1.52，Cho/Cr=1.96，NAA/Cr=1.29。

4.统计学分析

结 果

1.GBM与PCNSL的瘤体、瘤周ADC值、1H-MRS代谢物比值比较

PCNSL组的肿瘤实质区ADC值(单位为×10-3mm2/s，ADC*)显著低于GBM组(分别为0.75±0.27和0.99±0.22,P=0.005)；PCNSL组的瘤周水肿区ADC值(ADC#)显著高于GBM组(分别为1.38±0.19和1.18±0.23，P=0.012)；GBM组肿瘤实质区的Cho/NAA比值(Cho/NAA*)显著高于PCNSL组(分别为3.36±1.23 和2.21±0.76，P=0.001)。GBM组肿瘤实质区的NAA/Cr比值(NAA/Cr*)显著低于PCNSL组(分别为0.64±0.17 和0.91±0.30，P=0.001)。GBM组瘤周水肿区的NAA/Cr比值(NAA/Cr#)显著低于PCNSL组(分别为1.10±0.28和1.27±0.16，P=0.038)。瘤周水肿区的Cho/NAA比值(Cho/NAA#)、肿瘤实质区的Cho/Cr比值(Cho/Cr*)、肿瘤水肿区的Cho/Cr比值(Cho/Cr#)在GBM组与PCNSL组间差异均无统计学意义(P值均>0.05，表1、图3)。

2.肿瘤实质区、瘤周水肿区ADC值和1H-MRS代谢物比值对GBM与PCNSL的鉴别诊断效能

基于ADC值的ROC曲线分析结果表明肿瘤实质区ADC值(ADC*)较瘤周水肿区ADC值(ADC#)鉴别诊断GBM与PCNSL的效能更佳，AUC、敏感度、特异度和截断值分别为0.762、88.9%、73.3%和>0.72；基于MRS代谢物比值的ROC曲线分析结果表明肿瘤实质区Cho/NAA比值(Cho/NAA*)是鉴别GBM与PCNSL的最优参数，AUC、敏感度、特异度和截断值分别为0.820、92.6%、60.0%和>2.28(表2、图4)。

表1 GBM与PCNSL肿瘤实质区和瘤周水肿区的ADC值和1H-MRS代谢物比值比较

表2 肿瘤实质区和瘤周水肿区的ADC值和1H-MRS代谢物比值鉴别诊断GBM与PCNSL的效能

图2 左侧脑室体旁弥漫大B淋巴瘤患者，女，45岁。a)T1WI示病灶呈不均匀低信号(箭)；b)T2WI示病灶呈不均匀稍高信号(箭)；c)FLAIR示病灶呈稍低信号，周围可见大片水肿带(箭)；d)T1WI增强扫描示肿瘤实质明显强化(箭)；e)DWI示肿瘤呈稍高信号，周围水肿呈等信号(箭)；f)ADC图示肿瘤实质区呈低信号，水肿区呈稍高信号(箭)；g)肿瘤实质区MRS图像，Cho峰显著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=2.44，Cho/Cr=2.95，NAA/Cr=1.21；h)肿瘤水肿区MRS图像，Cho峰显著升高，NAA 峰和Cr 峰略低，Cho/NAA=1.32，Cho/Cr=1.40，NAA/Cr=1.06。

讨 论

胶质瘤起源于神经外胚层的神经上皮细胞，高级别胶质瘤(high-grade glioma,HGG)通常血管生成因子高表达，促进大量肿瘤新生血管生成，局部肿瘤血流量增加，生长速度快，瘤体多发生坏死、囊变和出血，典型的MRI表现为不均匀“花环状”强化。PCNSL起源于脑血管周围间隙的单核吞噬系统，肿瘤细胞以血管间隙为中心紧密排列，缺乏新生血管，为乏血供肿瘤，较少发生坏死、囊变及和出血，典型的MRI表现为单个或多个相对均匀强化的肿块[5]。常规MRI形态学特征能够区分多数典型的GBM与PCNSL。然而，免疫缺陷的PCNSL由于肿瘤发生坏死经常可以观察到不规则的边缘强化、坏死和出血[6,7]，这使得常规形态学MRI区分PCNSL与GBM具有挑战性。前期研究表明功能MRI能够通过判断分子运动和组织代谢为鉴别PCNSL与GBM提供更多重要信息[6, 8-11],但目前研究大多仅基于肿瘤实质区进行功能MRI定量参数分析，有研究表明瘤周水肿区MRI功能成像参数也能反映肿瘤生物学行为[12]，这可能有助于提升功能MRI鉴别PCNSL与GBM的效能。因此，本研究旨在探讨基于肿瘤实质区和瘤周水肿区的ADC值和MRS代谢物比值鉴别诊断PCNSL与GBM的价值。

图3 GBM组和PCNSL组各参数的箱式散点图。a)肿瘤实质区ADC值；b)瘤周水肿区ADC值；c)肿瘤实质区Cho/NAA比值；d)肿瘤实质区 NAA/Cr比值；e)瘤周水肿区NAA/Cr比值。 图4 肿瘤实质区(*)、瘤周水肿区(#)ADC值和MRS代谢物比值鉴别诊断GBM与PCNSL的ROC曲线。肿瘤实质区 ADC值(ADC*)为红色实线，瘤周水肿区ADC值(ADC#)为绿色实线，肿瘤实质区Cho/NAA比值(Cho/NAA*)为蓝色实线，肿瘤实质区NAA/Cr比值(NAA/Cr*)为黄色实线，瘤周水肿区NAA/Cr比值(NAA/Cr#)为紫色实线。

DWI是一种MR功能成像，它用于测量水分子在组织中的布朗运动[13]，受到膜和髓鞘纤维束的影响，DWI的ADC值可以反映水分子的运动速度。前期研究表明，ADC值与肿瘤细胞密度呈反比，PCNSL肿瘤实质区的最低ADC值低于GBM[9]。这可能与PCNSL较高的细胞密度和核质比有关，这些组织学特征可能会限制水分子在细胞外和细胞内空间中的扩散，从而导致ADC值的降低[10]。但PCNSL瘤周水肿区细胞的排列较GBM疏松，ADC值相对较高[12]。在本研究中，GBM组与PCNSL组肿瘤实质区(分别为0.99±0.22和0.75±0.27)和瘤周水肿区(分别为1.18±0.23和1.38±0.19)的ADC值(单位为×10-3mm2/s)差异均有统计学意义(P值分别为0.005和0.012)，与前期研究报道一致[8,10,12]。在两个参数中，肿瘤实质区ADC值鉴别诊断GBM与PCNSL的效能最优，AUC、敏感度和特异度分别为0.762、88.9%和73.3%。有研究认为，尽管PCNSL的ADC值低于GBM，但独立应用ADC值指标鉴别两者的AUC值较低[6]，原因可能是PCNSL与GBM的ADC值有部分重叠，使得鉴别诊断准确性减低，AUC值仅达到了0.727。相关研究发现，DWI联合其他MRI参数能够提高鉴别诊断PCNSL与GBM的效能。Lu等[14]研究发现应用对比剂容量转移常数(the volume transfer constant,Ktrans)联合DWI中的rADC指标能够鉴别PCNSL与GBM，AUC达到0.930；Ktrans是动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)的重要指标之一，他们研究发现Ktrans是鉴别两者最有效的指标。病理学上，PCNSL的血管壁被肿瘤细胞浸润并大量破坏，导致毛细血管内皮破裂，甚至血管腔和基底膜之间的内皮消失，而GBM内皮细胞发生增殖，血管的基底膜也是完整的[15]；这些病理发现表明PCNSL血脑屏障受到巨大破坏，导致PCNSL的Ktrans值较GBM更高。

1H-MRS是一种基于细胞代谢的非侵入性MR成像技术,它可以提供有关组织样本的体素或体积元素的生化特征信息，通过定量Cho、Cr和NAA等代谢物水平来实现定量化特征，这些代谢物比值根据组织成分而有所差异。Cho是细胞膜的成分，其信号在肿瘤中被放大，这表明这些异常细胞中增加了膜合成；NAA是一种神经元标志物，脑功能障碍会导致其水平下降；Cr在正常和疾病状态下均为一种稳定代谢物，其一般作为其他代谢物的参考基线[16]。PCNSL和HGG肿瘤实质区的肿瘤细胞增生活跃，正常神经元损伤减少、神经元功能减退，细胞膜转运功能和能量代谢增强，因此肿瘤实质区的Cho峰明显升高，NAA峰和Cr峰降低，最终导致Cho/Cr峰、Cho/NAA峰升高，NAA/Cr峰降低[11]。本研究发现GBM组肿瘤实质区的Cho/NAA比值高于PCNSL组(分别为3.36±1.23和2.21±0.76，P=0.001)，而GBM组肿瘤实质区(分别为0.64±0.17和0.91±0.30)和瘤周水肿区(分别为1.10±0.28 和1.27±0.16)的NAA/Cr比值低于PCNSL组(P值均<0.05)，与前期研究结果一致[11]。尽管GBM组肿瘤实质区的Cho/Cr比值低于PCNSL组(分别为2.86±1.02和4.08±2.12),但差异无统计学意义(P=0.125)。肿瘤病变会导致Cr不同程度减低，这与能量的耗竭和缺血有关。GBM新生血管较多，肿瘤实质血供丰富，而PCNSL 是乏血供肿瘤，细胞能量代谢升高，因此GBM的Cr下降程度没有PCNSL明显。Cho与细胞膜磷脂代谢相关，PCNSL肿瘤细胞排列紧密，膜磷脂转换活跃，因此Cho升高较明显；尽管GBM的Cho亦升高，但是升高幅度有一定限度，因为GBM内部易发生坏死、囊变，因此GBM的Cho/Cr比值低于PCNSL。虽然NAA峰在GBM和PCNSL中均出现下降或缺失，但Cr峰在PCNSL的更明显下降导致HGG的NAA/Cr比值小于PCNSL。由于GBM的坏死、囊变较PCNSL更多见，NAA下降更明显，导致GBM 的Cho/NAA 比值明显高于PCNSL[5]。本研究ROC分析结果显示MRS参数以肿瘤实质区Cho/NAA比值鉴别诊断GBM与PCNSL的效能最优，AUC、敏感度和特异度分别为0.820、92.6%和60%。有研究发现联合应用ADC值和MRS鉴别诊断高级别胶质瘤与PCNSL的AUC提升至0.93[5]，这表明多模态MRI在两者鉴别诊断方面具有一定优势。

本研究存在以下局限性:①本研究为单中心研究，样本量较少，统计结果可能存在偏倚；②本研究选择的高级MRI模态仅应用了DWI和MRS进行对比研究。

近年来，多模态功能MRI被广泛用于区分脑肿瘤类型，随着分析软件的更新，多模态功能MRI成为鉴别脑肿瘤有巨大潜力的临床工具之一。本研究结果表明，肿瘤实质区和瘤周水肿区的ADC值和MRS代谢物比值能够有效鉴别GBM与PCNSL，可为临床医生制定治疗策略提供帮助。