党美娟，赵莉莉，李涛，李也，王小雅，路子微，陆家梁，冯雨萱，杨洋，张桂莲

急性缺血性卒中（acute ischemia stroke，AIS）的发病具有昼夜节律，其高峰是上午6时至中午[1]。醒后卒中（wake-up stroke，WUS）是AIS的一种特殊类型，约占AIS的6.4%～33.1%[2-3]。有研究表明，对筛选后的WUS患者进行静脉溶栓或血管内治疗的安全性及有效性与非WUS患者相当[2]。此外，WUS与非WUS的临床特征与影像表现无显著差异，提示WUS可能发生在早晨患者清醒前的最后一段时间[1]。

在人体生物钟的调控下，健康人群在清晨呈现出血小板聚集能力增强、促凝因子增加及纤溶活性降低的倾向，这可能与卒中发病的昼夜节律有关[4]。有学者猜测凝血系统的活性变化与WUS的发病相关[5]。然而，WUS与非WUS患者的凝血功能有无差异，目前未见研究报道。本研究旨在分析WUS患者凝血功能的特点，并探索其可能的病理生理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2018年1月-2020年5月就诊于西安交通大学第二附属医院的患者。AIS组纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS的诊断标准[6]；③最后已知正常时间至入院时间≤72 h；④首次卒中；⑤入院第2日进行了完整的凝血功能检查。AIS组排除标准：①由于其他原因（失语、意识丧失或无人陪伴等）而无法明确发病时间的卒中；②接受动静脉溶栓或血管内治疗；③严重肝肾疾病（转氨酶≥正常值上限的3倍或肾小球滤过率≤60 mL/min）；④血液系统疾病；⑤恶性肿瘤；⑥1月内重大手术或创伤史；⑦未经头颅CT/MRI证实的缺血性卒中；⑧临床资料不完整。对照组纳入标准：①年龄≥18岁；②非卒中入院且既往无卒中病史；③性别、年龄（±5岁）与AIS组1∶1匹配。

1.2 资料收集 通过病历系统收集患者的基线资料，包括人口统计学数据（性别和年龄）、血管危险因素（冠心病、高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟和饮酒）、凝血功能指标。AIS患者额外收集采血前用药情况（抗血小板聚集、抗凝和他汀类药物）、入院时NIHSS、TOAST分型、梗死部位（前循环、后循环、多部位）、发病-采血时间、入院时收缩压和舒张压以及生化检查指标。

1.3 凝血功能和生化指标测定 收集患者入院第2日的实验室检测结果。凝血功能包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、D-二聚体、纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）；生化指标包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、空腹血糖和Hcy等。

1.4 数据比较 比较AIS组和对照组间的人口学资料、血管危险因素及凝血功能差异；比较WUS组和非WUS组间的人口学资料、血管危险因素、凝血功能、采血前用药情况、入院NIHSS、TOAST分型、梗死部位、发病-采血时间、入院时收缩压和舒张压以及生化检查指标；在AIS患者中，进一步运用二元logistic回归分析判断凝血功能与WUS的相关性。

1.5 统计分析 采用IBM SPSS 25.0统计软件进行分析。符合正态分布的连续变量以表示，不符合正态分布的连续变量以M（P25～P75）表示。分类变量以构成比或率（%）表示。当两配对样本进行比较时，连续变量根据其是否符合正态分布使用配对t检验或Wilcoxon秩检验，分类变量使用McNemar检验。当两独立样本进行比较时，连续变量根据其是否符合正态分布使用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验，分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法。在AIS患者中，以WUS为因变量，将单因素分析中P＜0.10的变量作为自变量纳入二元logistic回归方程，计算OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS组和对照组的资料比较 研究纳入性别、年龄相匹配的AIS组和对照组各342例，其中，男性各246例（71.9%）。与对照组相比，AIS组的年龄较低，高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟和饮酒的比例较高。凝血功能指标中，AIS组的APTT和TT较对照组缩短，D-二聚体、纤维蛋白原及FDP水平较高，2组的PT差异无统计学意义（表1）。

表1 AIS组和对照组的资料比较

2.2 WUS组与非WUS组的资料比较 342例AIS患者中，WUS组67例，占19.6%。WUS组和非WUS组在年龄、性别、血管危险因素、病因分型、梗死部位、入院收缩压和舒张压、生化指标方面差异均无统计学意义，但WUS组患者入院时神经功能缺损更严重、采血前使用他汀类药物的比例更高，另外2组的发病-采血时间分布差异也有统计学意义；在凝血功能方面，WUS组较非WUS组的APTT延长，但其他凝血功能指标的差异无统计学意义（表2）。

2.3 多因素分析 将APT T根据其中位数（23.2 s）转化为二分类变量，并同时校正入院时NIHSS、脑梗死部位、发病-采血时间、FDP及他汀类药物史后，二元logistic回归分析显示，APTT延长与WUS独立相关（OR2.082，95%CI1.156～3.751，P=0.015）（表3）。

表3 APTT和WUS的二元logistic回归分析

3 讨论

有研究显示AIS患者的D-二聚体水平升高，APTT显著缩短，并且APTT缩短与患者的神经功能恶化、卒中严重程度相关[7]。本研究发现，与非卒中患者相比，AIS患者的APTT、TT缩短，而D-二聚体、纤维蛋白原和FDP水平升高。本研究将AIS组和对照组按照年龄差值5岁以内进行匹配，但年龄在2组间仍有统计学差异，可能与样本量较小有关。不过通常认为年龄差值在10岁以上才对凝血功能有显著影响[8]，本研究中AIS组和对照组的年龄差值可能不会影响研究的结果。

本研究纳入的WUS患者占AIS的19.6%，这与既往研究一致[1，9]。目前，多数研究发现WUS和非WUS患者的影像表现并无显著差异，提示WUS的症状可能发生在醒时或醒前的最后一段时间[1]。值得注意的是，内在生物钟系统可以调节人体几乎所有的生理机能和行为，使其具有昼夜节律性[10]。目前研究发现，参与凝血级联的多个因素具有昼夜节律。对66名健康志愿者进行凝血功能的测定，发现PT在凌晨2时最短，下午14时最长，纤维蛋白原水平在早晨8时达到最高，并且纤溶活性也在早晨明显下降[11]。同样，凝血因子水平也有昼夜节律改变，如Ⅶ因子和Ⅷ因子[11]。因此，缺血性卒中发病的节律可能与早晨血小板聚集能力增加、纤溶活性减弱及促凝因子增加有关[12]。

WUS的影响因素目前尚无定论，目前有学者认为促凝因子增加、血小板活性增强和纤溶活性减弱可能是WUS的潜在危险因素[1]。然而，本研究发现，与非WUS相比，WUS患者凝血功能中的纤维蛋白原、PT、TT、D-二聚体及FDP并无明显不同，这与Siarnik等[13]的研究结论一致。凝血功能方面，本研究仅发现WUS患者的APTT较长，且APTT延长与WUS独立相关。APTT是内源性凝血途径活性的重要参数，APTT缩短常见于高凝状态，APTT延长常见于内源性凝血因子减少，如血友病、肝脏疾病、口服抗凝剂、弥散性血管内凝血及血液中抗凝物质增多等情况。本研究中WUS患者较非WUS患者APTT延长，仅提示WUS患者的内源性凝血途径活性可能更差，但其发生的机制尚不清楚，需要进一步的研究探索。

综上所述，本研究发现AIS患者存在高凝状态，但WUS患者的内源性凝血活性可能较非WUS更差，这为WUS的发病机制提供了新的思路。本研究也存在一些局限性。首先，本研究为回顾性病例对照研究，对于WUS和APTT之间因果关系的推论可能受到一定程度的限制；其次，本研究未在发病后即刻测定或动态检测凝血功能，限制了对该结果的解释。后续有必要进行前瞻性、更大样本量，以及进一步测定抗凝物质、血小板活性和聚集能力等更能精确反映凝血功能指标的研究。

【点睛】本研究通过比较缺血性卒中与对照组、醒后卒中与非醒后卒中的凝血功能，发现醒后卒中患者的APTT显著长于非醒后卒中患者。