郝文杰 江海林 杨文明* 李 祥 魏涛华1, 杨 悦 钱南南

1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；3.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038

阿尔茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一种以渐进性认知功能障碍和人格精神异常为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病，多发生在老年和老年前期[1]。流行病学调查[2]表明，全球痴呆患者超过3000万，AD约占其中的36%，全球AD的患病率约为4.2%，并且随着年龄的增长而呈逐渐上升的趋势。其病因尚无统一结论，常由多种因素参与而致病。其诊断主要依据患者病史、临床特征、认知检查和精神状态，并排除其他痴呆原因来诊断。本病起病隐匿，早期极易被忽视而漏诊，而后期出现各种功能障碍，严重影响患者生活质量，甚至成为老年人致死致残的重要因素，给家庭及社会带来沉重负担[3]。目前对于本病的治疗暂无特效药物，在临床治疗过程中除应用改善认知功能的药物外，还应该重视提高患者的生活质量[4]。

阿尔茨海默病相当于古代医学中“ 神呆”“ 呆病”“ 健忘”“ 癫”“ 郁证”等。中医认为髓海空虚，元神失养；或邪扰脑窍，神机失用是其基本病机，其中以肾虚为本。肾主藏精生髓，肾虚不藏精，脑髓渐空，而出现元神失养。此外，痰浊瘀血、毒损火扰等病邪亦可留滞脑络，导致脑气与脏腑之气不相接，而出现神机失用[5]。痰浊蒙窍又可以加重肾髓亏虚，肾虚髓减贯穿本病始终，故中医临证施治时十分重视补肾益髓法的应用，所谓“ 补肾即补髓”。脑髓充足，元神得养，则灵机记性得以恢复。本研究通过Meta分析评价补肾益髓法治疗阿尔茨海默病的临床疗效，以期为课题研究和临床决策提供进一步循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象： 纳入符合AD诊断标准的患者。②研究类型： 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。③干预措施： 试验组包含从补肾益髓法拟制的任何形式的中药治疗；对照组采用 AD常规西医基础治疗，两组剂量不限。④结局指标： 采用国际公认的痴呆评价量表，主要量表如下，认知功能指标： 简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、AD评估量表-认知功能部分(alzheimer’s disease assessment scale- cognitive subscale，ADAS-cog)、临床总有效率；日常生活能力指标： 日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)。

1.2 排除标准 ①非中、英文文献；②非随机对照设计的临床试验；③干预措施不相关；④信息不全；⑤诊断不明确；⑥无可用指标；⑦重复发表的研究；⑧补肾益髓法指导的非中药治疗的其他中医操作治疗；⑨中药治疗不是以补肾益髓为主要功效的临床研究。

1.3 文献检索策略和方法 计算机检索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed数据库，收集中医补肾益髓法治疗AD的随机对照临床试验，检索时限均从建库以来至2020年8月。按照循证医学中PICOS原则，在上述数据库中进行检索。中文数据库检索词包括： P： 阿尔茨海默病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、痴呆；I:补肾益髓、补肾、益髓、养肾、滋肾、中医药、中医、中药、中西医结合；S： 随机、临床评价、疗效、疗效观察。英文数据库的检索词包括： P: Alzheimer's disease、Dementia、Alzheimer; I:Bushen yisui、Bushen、Yisui、Yangshen、Zishen、Traditional Chinese medicine(TCM); S:Randomized controlled trial、Randomized。检索方式采用主题词结合自由词。以中文数据库为例，检索策略为： ①“ 阿尔茨海默病”或“ 阿尔茨海默症”或“ 老年性痴呆”或“ 痴呆”；②“ 补肾益髓”或“ 补肾”或“ 益髓”或“ 中医药”或“ 中西医结合”；③“ 随机对照”或“ 临床疗效”或“ 疗效观察”；④包括①②，主题词与自由词组合。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位研究者独立筛选文献、提取数据并进行交叉检查， 如有分歧，咨询第三方协助判断，缺乏资料尽量与作者联系补充。文献筛选共分为三步： 第一步，剔除从不同数据库检出的重复文献；第二步，阅读文题和摘要，排除不相关文献(如动物实验、细胞实验等)；第三步，阅读全文，确定是否最终纳入。资料提取内容： ①纳入研究的基本信息，包括第一作者、出版日期等；②研究对象的基本特征，包括年龄、性别等；③具体干预措施、结果指标等；④偏倚风险评价的关键要素。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 两位研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行偏倚风险评估。

1.6 统计分析 采用 RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)为效应指标；计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.05)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P>0.05，I2≤50%，则采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程和结果 初检出文献1065篇，经筛选后，最终纳入文献20篇[6-25]，共计1733例患者。筛选流程图如图1所示。

注： 所检索的数据库及检出文献数具体如下： CNKI(n=524)、WanFang Data(n=305)、VIP(n=126)、 CBM(n=101)、PubMed(n=3)、EMbase(n=2)和The Cochrane Library(n=4)。图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，干预措施补肾益髓法的中药成分见表2，偏倚风险评价结果见表3。

表1 纳入研究的基本特征

表1(续)

表2 纳入研究文献的中药组成

表3 纳入研究的偏倚风险评价结果

表3(续)

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 MMSE 评分的比较 共有19个研究[ 6-7,9-25]以MMSE为结局指标，患者1639例。异质性检验结果：I2=89%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组MMSE评分明显高于对照组[MD=2.15，95%CI(1.30,3.00)，P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图2所示。

图2 补肾益髓法与常规治疗对AD患者MMSE改善作用比较的Meta分析图

2.3.2 ADAS-cog评分的比较 共有9个研究[ 8-9,14-19,24-25]以ADAS-cog为认知终点，包括901例患者。异质性检验结果显示I2=84%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组ADAS-cog评分明显低于对照组[MD=-4.14，95%CI(-5.56,-2.71)，P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图3所示。

图3 补肾益髓法与常规治疗对AD患者ADAS-cog改善作用比较的Meta分析图

2.3.3 ADL评分的比较 共有15个研究[ 7-9,12,14-25]以ADL为生活质量终点，包括1339例患者。异质性检验结果显示I2=82%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组ADL评分明显低于对照组[MD=-2.48，95%CI(-3.71,-1.26)，P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图4所示。

图4 补肾益髓法与常规治疗对AD患者ADL改善作用比较的Meta分析图

2.3.4 中医证候积分的比较 共有6个研究[10,12,15,20，24-25]报道了中医证候积分的改变，包括462例患者。异质性检验结果显示I2=86%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组中医证候积分明显低于对照组[MD=-5.23，95%CI(-7.27,-3.19)，P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图5所示。

图5 补肾益髓法与常规治疗对AD患者中医证候积分改善作用比较的Meta分析图

2.3.5 有效率的比较 共有18个研究[6-12,14-17,19-25]报道了治疗有效率，包括1520例患者。异质性检验结果显示I2=0%，P=0.52>0.1，纳入研究同质，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组有效率明显高于对照组[RR=1.23，95%CI(1.16,1.31)，P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图6所示。

图6 补肾益髓法与常规治疗有效率比较的Meta分析图

2.3.6 不良反应的比较 共有5个研究[6,14-16,18]报道了不良反应的发生情况。常见的不良反应包括腹胀腹泻、反胃、恶心、呕吐、失眠等。异质性检验结果显示I2=0%，P=0.51>0.1，纳入研究同质，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.56，95%CI(0.30,1.05)，P=0.07>0.01]，如图7所示。

图7 补肾益髓法与常规治疗不良反应发生率比较的Meta分析图

3 讨论

本病起病隐匿，目前真正的病因尚不明确。其发病机制主要包括淀粉样蛋白沉积、胆碱能假说、氧化应激与自由基受害和炎症机制四大类，其病理表现主要为神经炎性斑、神经元纤维缠结和神经元丢失三种表现[6]。目前，临床上尚无特效药物治疗AD，主要包括药物的对症治疗和日常生活的细心护理两大方面。但是，AD所致的家庭和社会经济负担日益严重，因此对AD临床用药的研究亟需进一步深入[7]。

中医认为本病病位在脑，但与肾的关系密切。脑髓乃人精神意识活动的物质基础，脑髓充足与否有赖于肾脏的主藏精生髓功能，肾精充足，则髓生有源，脑髓得养。《灵枢·海论》云: “ 髓海不足,则脑转耳鸣,胫痠眩冒,目无所见,懈怠安卧。”《素问·灵兰秘典论》云: “ 肾者,作强之官,伎巧出焉。”说明人的精神意识由“ 脑”“ 髓海”所主，肾精充足，脑髓得养，使人得以完成精细技巧的活动。《素问·宣明五气》云: “ 肾藏志。”“ 志”代表人的记忆力,说明肾中精气足则记忆力就强,反之则差。随着年龄的增长，肾“ 藏精生髓”“ 主志”的功能逐渐衰退，出现记忆及认知功能的下降。年老体衰、肾虚精亏,脑窍失养，发为痴呆。由此可见，肾虚髓空是阿尔茨海默形成基本病机。这为补肾益髓法治疗AD奠定理论基础，中医药在慢性疾病的防治过程中具有独特的优势，应用中西医结合的方法治疗AD可以延缓病情的进展，提高患者生活质量[8]。

本研究纳入研究20项、1733例患者，均有明确的诊断标准及结局指标，均对干预前年龄、病程、MMSE评分等因素进行了基线一致性分析，组间具有可比性。在本研究中中医补肾益髓法对阿尔茨海默病被证实安全有效。有11项研究[7-8,15-19,21-24]表明治疗后显著提高了患者MMSE评分；7项研究[8-9，15-18,24]表明治疗后显著降低了患者ADAS- cog评分；11项研究[7-9，16-23]表明治疗后显著降低了患者ADL评分；6项研究[10,12,15,20,24-25]表明治疗后显著降低了患者中医证候积分；16项研究[6-8,10-12,14-17,19-24]表明治疗后总有效率优于对照组；5项研究[6,14-16,18]报道治疗后中药治疗组与常规治疗之间不良反应发生率差异无统计学意义。Meta分析显示： 与常规治疗组比较，补肾益髓法的中药组能够提高患者的认知功能和临床有效率，且在提高患者生质量等方面具有优势。

4 小结

由于本次Meta分析所纳入的文献以中文文献为主，外文文献证据来源较少，样本量小，大样本和多中心研究较少，研究质量较低会使得结果易于产生偏倚，并且干预措施和结局指标的多样性使得结论的准确性和可靠性下降。未检索到灰色文献，可能存在发表偏倚。在大多数研究中，基于证据的方法存在缺陷，例如对随机分组方法的讨论不明确，对随机分配方案的含糊不清，并且没有使用盲法等，导致文献质量普遍较低。因此，在今后的临床研究中，应尽可能多地应用盲法，详细报告随机分配序列的产生、随机方案与研究中病例的退出和脱落情况，应采用公认的诊断与疗效判定标准进行研究对象的筛选和疗效的评估，最大程度地满足客观准确的临床研究要求。