艾明发， 金 燕， 张子波

(延边大学医学院细胞生物学与医学遗传学教研室， 吉林 延吉 133002)

表观遗传修饰对基因的表达至关重要，其中赖氨酸乙酰化是研究最多的修饰之一。赖氨酸乙酰转移酶(lysine acetyltransferase，KATs)能够将自身乙酰辅酶A结构域中的乙酰基转移到蛋白质赖氨酸残基上，从而乙酰化组蛋白和非组蛋白[1]，进而调控DNA-蛋白质相互作用、亚细胞定位、转录活性和蛋白质稳定性。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)则能逆转KAT的作用，与KATs一起精密调控细胞内乙酰化水平，维持细胞生理活动的正常进行。赖氨酸乙酰转移酶5(lysine acetyltransferase 5，KAT5)作为KATs之一，它的异常表达被证明与衰老[2]、神经性疾病[3]和癌症密切相关。有研究报道，KAT5在几种癌症中异常表达[4]，并且可通过乙酰化组蛋白触发癌症相关基因表达[5]。本文就KAT5在肿瘤发生发展过程中参与的机制作一综述，为KAT5应用于临床提供思路。

1 赖氨酸乙酰转移酶5概述

KAT5(又称TIP60)属于MYST乙酰转移酶家族(MOZ，Ybf2/Sas3，Sas2，Tip60)中的一员，不仅能够乙酰化组蛋白和非组蛋白，而且还能通过自身乙酰化增加其乙酰化活性[6]。人类的KAT5编码基因位于染色体11q13.1，有14个外显子，编码的蛋白质分子量为60 kD。KAT5的结构由N-端的MYST结构域和C-端的CHROMO结构域组成，MYST结构域则包括1个乙酰辅酶A结构域和1个锌指结构(Fig.1)。CHROMO结构域有助于KAT5结合染色质，乙酰辅酶A则是组蛋白乙酰化所必需的，且锌指结构域也有助于KAT5乙酰化过程。正常情况下，KAT5在大多数组织的细胞核中表达，并且因为蛋白酶体的降解从而维持着低蛋白质水平。然而，KAT5在DNA损伤时可在细胞中累积并直接参与DNA双链断裂修复。此外，KAT5也可通过乙酰化激活共济失调毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasia mutant，ATM)和抑制P53结合蛋白1(p53 binding protein 1，53BP1)与受损染色质的结合的方式进行DNA损伤修复[7]。并且在DNA修复完善的过程中，KAT5可通过在受损部位乙酰化H2AX组蛋白抑制H2AX的磷酸化，逐渐停止DNA修复过程[8]。在应对不可修复的DNA损伤时，KAT5可以通过乙酰化p53来诱导细胞的凋亡。在转录中，KAT5可作为一个多达16个亚基的多蛋白质KAT5复合物的乙酰转移酶部分，对核小体组蛋白H4进行乙酰化，重塑染色质状态来激活转录。此外，KAT5还可被c-Myc等转录因子和核受体[9]招募成为共激活因子，通过乙酰化组蛋白或因子本身激活转录。越来越多的研究表明，KAT5与不同的底物作用，在DNA损伤应答[10]、细胞周期[11]、细胞凋亡[12]、信号传导和转录调控[13]中发挥重要作用。正是由于KAT5在细胞过程发挥如此重要的作用，所以KAT5的异常表达极易导致包括癌症在内的各种疾病的发生与发展。

Fig.1 Structure diagram of the human KAT5 protein The structure of KAT5 consists of the N-terminal MYST domain and the C-terminal CHROMO domain, and the MYST domain includes one acetyl-CoA domain and one zinc finger structure

2 赖氨酸乙酰转移酶5与肿瘤

根据THE HUMAN PROTEIN-ATLAS(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172977-KAT5/pathology)数据库显示，KAT5广泛表达于各种癌症中，并且在乳腺癌、甲状腺癌等癌症中以高表达为主(Table 1)，而在肝癌、胃癌等以低表达为主，且乳腺癌中高表达KAT5患者与肝癌中低表达KAT5患者都有着更好的临床预后结果。此外，KAT5在肺癌、前列腺癌等也有高表达和低表达，不过二者所占相应肿瘤患者的比例和5年生存率相当。以上数据表明，KAT5在癌症中可能发挥着双重作用，既可作为抑癌因子，又可作促癌因子。已有研究表明，KAT5在癌症中经常被下调，其下调与癌症转移和较低的存活率相关[14]，说明KAT5可发挥抑癌作用。然而，KAT5可通过增强癌细胞糖酵解过程促进癌细胞生长[15]，并且癌细胞内KAT5的减少可诱导由于蛋白酶体受抑制而导致的细胞死亡[16]，又进一步说明KAT5高表达还可促进癌症的发生与发展。

Table 1 The mRNA expression level of KAT5 in different tumors and the 5-year survival rate at the corresponding expression level

2.1 KAT5与乳腺癌

乳腺癌(breast cancer，BC)在2020年已取代肺癌成为全球发病率最高的癌症[17]，并且中国乳腺癌的发病率和死亡率也持续上升，特别是在农村地区[18]。因此，寻找乳腺癌有效的治疗靶点显得尤为急切。有研究发现，在伤口愈合实验中使用siRNA瞬时下调KAT5表达可增加正常乳腺上皮细胞的迁移性[19]，而且在4/5的乳腺癌细胞株中KAT5 mRNA转录水平被发现低表达，且KAT5的低表达与乳腺癌患者的生存期减少和肿瘤复发率增加有关[20]。因此，KAT5在乳腺癌细胞低表达时，KAT5可作为抑癌因子，且随着KAT5进一步下降，可导致乳腺癌的发生发展以及预后不良。虽然KAT5在乳腺癌中可低表达，但与正常乳腺细胞相比，乳腺癌细胞的细胞质中有着更多的KAT5蛋白[20,21]。这是否意味着KAT5定位在细胞质中可以降低其对乳腺癌细胞的抑制作用呢？有研究表明，在应用紫衫醇的条件下分别增加乳腺癌细胞的细胞核和细胞质KAT5的表达，结果癌细胞的增殖都受到抑制[21]。这说明KAT5在细胞核和在细胞质中都可发挥抑癌作用。也有研究表明，KAT5可在癌症发生的早期形成KAT5/H4K12ac/BRD2染色质骨架来维持染色质的稳定性和完整性，进而阻止癌症的发生[22]。然而，Idrissou等[23]研究认为，正是由于KAT5在癌细胞中参与染色质骨架的形成，导致KAT5未激活p53等抑癌因子，从而促进乳腺癌的发生。此外，随着癌症的进展，KAT5表达量进一步降低，使得染色质的稳定和完整性遭到破坏，进而增加了乳腺癌细胞的侵袭性。综上所述，KAT5在乳腺细胞中可作为抑癌基因。然而，随着KAT5在细胞中的表达量降低将导致乳腺癌细胞的增殖、迁移和恶性度增加，使得乳腺癌患者生存期减少和复发率升高。

然而，Wang等[24]研究发现，KAT5的高表达可干扰环指蛋白5(ring finger protein 5，RNF5)和磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)的相互作用而促进乳腺癌的发生。此研究表明，RNF5通过泛素化PHGDH以诱导其降解，从而阻止PHGDH的丝氨酸合成的和活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除过程。但KAT5能乙酰化PHGDH的K58位点，使得RNF5无法泛素化PHGDH，从而避免癌细胞由于氧化应激而造成损伤。此外，KAT5对PHGDH的乙酰化受细胞环境中葡萄糖的含量调控，高含量的葡萄糖可提高乙酰化，而低含量葡萄糖则减少乙酰化。上述研究表明，过表达KAT5可在乳腺癌细胞中通过稳定PHGDH的表达而发挥促癌作用。

2.2 KAT5与肝癌

原发性肝癌是世界上7大最常见的癌症，同时也是死亡率排名第2的癌症[25]。其中，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝癌的主要类型，约占肝癌总数的75%[26]。因此，找到肝癌的早期标志物、治疗靶点和预后监测因子显得十分重要。有研究表明，与正常肝组织相比，KAT5在肝细胞癌组织中可高表达，而将KAT5沉默则显著抑制了癌细胞的增殖，并且诱导了癌细胞的凋亡[27]。Wang等[28]研究发现，KAT5可以分别在生精蛋白1(spermatogenic zip 1，SPZ1)的369和374位点，TWIST相关蛋白1(Twist-relatedprotein 1，TWIST1)的73和76位点进行乙酰化，使得SPZ1与TWIST1相互作用形成复合物，促进肝癌在体内和体外的转移。探究其机制发现，被KAT5乙酰化后形成的SPZ1-TWIST1复合物向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)启动子聚集，并且募集布罗莫结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)相互作用，上调致癌激活剂VEGF的表达，从而促进肿瘤血管生成、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和转移(Fig.2)。此外，KAT5还会受由miR-876-3p负调控的布罗莫结构域蛋白8(bromodomain-containing protein 8，BRD8)调节，进而参与肝细胞癌的细胞增殖与凋亡过程[27](Fig.2)。不仅如此，KAT5还可通过调节细胞周期发挥促癌作用。Kwan等[29]通过免疫荧光显示，转录域相关蛋白(transcription domain associated protein，TRRAP)在哺乳动物HCC细胞中可与KAT5共同定位于在细胞核，并且敲低KAT5会出现与抑制TRRAP相似的细胞生长和集落形成减少的现象，并且细胞停滞在G2/M期。进一步研究发现，TRRAP与有丝分裂激活有关，其中22个TRRAP激活的基因中有19个参与细胞周期，而KAT5可与这19个基因的启动子相结合。此外，KAT5-TRRAP复合物还能与下游靶点拓扑异构酶IIα(topoisomerase II alpha，TOP2A)的启动子结合，由于TOP2A在G2/M期高表达且是有丝分裂期间DNA脱链的关键调节因子[30]，因此，KAT5和TRRAP通过调节TOP2A有丝分裂靶点从而调控HCC细胞增殖(Fig.2)。总而言之，以上研究表明，KAT5的高表达可通过不同信号通路促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，增加其恶性程度。

Fig.2 The signaling pathways and functions of KAT5 in liver cancer The signaling pathways involved by KAT5 in liver cancer are displayed in different colors, and each color represents a signaling pathway

与上述报道不同，KAT5在低血糖条件下可在肝细胞癌中发挥抑癌作用。Fang等[31]研究发现，KAT5在细胞缺乏葡萄糖条件下占据在Puma启动子的数量增加了3倍，增加了促凋亡基因Puma的表达，而这种增加在KAT5的K104从赖氨酸突变为精氨酸时消失。这意味着，KAT5的K104在诱导细胞凋亡过程中发挥重要作用。进一步研究发现，KAT5在代谢压力下的K104自身乙酰化，有助于形成组蛋白H4乙酰转移酶(Nucleosome acetyltransferase of H4 complex，NuA4)复合体，且NuA4复合体中的KAT5在其他成员TRRAP的作用下具有更高的乙酰转移酶活性，因而可在K120位点乙酰化p53并激活p53通路，p53最终又反过来募集KAT5到Puma启动子来增加其表达，从而诱导细胞凋亡(Fig.2)。此外，Zeng等[32]研究发现，UHRF2、KAT5和HDAC1蛋白在细胞中的共定位，并且还发现了内源性KAT5的表达减少降低了H3K9ac和H3K14ac的蛋白质水平，而过表达UHRF2也不能挽救。以上数据表明，KAT5作为UHRF2调控H3K9ac和H3K14ac的中间体。从机制上讲，UHRF2通过RING结构域对KAT5进行泛素化从而下调KAT5表达，进而降低H3K9ac和H3K14ac的表达，抑制癌症的发生(Fig.2)。

2.3 KAT5与骨肉瘤

骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是一种在儿童和年轻人中十分常见的肿瘤，属于间充质来源的肿瘤实体大家族[33]，由于其对各种化疗反应不佳，骨肉瘤的治疗改善在过去20年中非常有限[34]。Shi等[35]研究发现，KAT5和组蛋白去甲基化酶KDM2B在骨肉瘤中过表达，并且骨肉瘤细胞中KDM2B存在乙酰化。通过位点突变技术发现，KAT5在K758处直接乙酰化KDM2B。进一步研究发现，KAT5对KDM2B进行乙酰化降低了其与核小体的结合能力，因此降低KDM2B对下游靶基因p21和Puma的去甲基化，导致抑癌基因p21和Puma的低表达，从而促进骨肉瘤的生长与迁移。此外，KAT5的沉默增加了p52、p21和Puma的蛋白质表达，而p53的沉默则使KAT5沉默导致的p21和Puma的增加趋于平缓，表明了p53通过干扰KAT5对p21和Puma表达来促进KAT5的作用，然而高表达的KAT5增强了KDM2B的乙酰化，从而导致p53的表达降低。以上数据表明，癌细胞中p53调节KAT5表达这一通路[36]在KDM2B被乙酰化时似乎发生了翻转，在骨肉瘤细胞中开始由KAT5调节p53的表达，进而调控肿瘤的发生。

2.4 KAT5与皮肤癌

皮肤癌在临床上主要分为基底细胞癌、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和黑色素瘤(melanoma，MEL)3种类型。其中，黑色素瘤的临床症状最为严重，死亡率最高[37]。以往研究发现，KAT5在黑色素瘤中表达降低，被认为是肿瘤抑制因子。然而最近研究表明，KAT5可参与tribbles假激酶3(tribbles pseudokinase 3，TRIB3)和SMAD家庭成员3(SMAD family member 3，SMAD3)之间的正反馈回路来促进黑色素瘤的发生[38]。在“TRIB3-SMAD3”正反馈环中，TRIB3不仅诱导SMAD3的磷酸化，并且还将KAT5招募到SMAD3以增强对SMAD3的乙酰化；SMAD3转录活性与其磷酸化和乙酰化有关，因此，转录活性增强的SMAD3也增强了对TRIB3的表达，TRIB3则通过抑制自噬和泛素-蛋白酶体降解系统，诱发细胞的代谢应激，从而促进黑色素瘤的发生[38]。此外，KAT5还与鳞状细胞癌的增生有关。Stacy等[39]研究发现，在鳞状细胞癌细胞中敲除KAT5会降低p53家族成员ΔNp63α表达并使细胞停滞在G2/M期。从机制上讲，KAT5可以通过乙酰化阻止ΔNp63α被泛素化和蛋白酶体降解而稳定ΔNp63α的高蛋白质水平，而ΔNp63α则抑制p21Cip1/Waf1基因的表达来增加细胞增殖。正是由于p21Cip1/Waf1是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制剂，抑制细胞在G1/S和G2/M期停滞[40]。因此，抑制KAT5而高表达ΔNp63α的鳞状细胞癌细胞停滞在G2/M期。总而言之，最新的研究表明，KAT5还在黑色素瘤的发生和鳞状细胞癌的发展中发挥着肿瘤促进因子的作用。

2.5 KAT5与甲状腺癌

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)是甲状腺癌中最常见的亚型，复发率仍很高，并且它可以去分化为更具侵袭性的表型[41]。TCGA数据库中发现，甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中KAT5的升高可导致患者预后更差[42]。Du等[43]对甲状腺乳头状癌患者调查发现，二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP4)的高表达可促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且使用HDAC广谱抑制剂AR-42可抑制DPP4启动子的组蛋白脱乙酰化，从而促进DPP4转录活性。进一步研究发现，KAT5可以剂量依赖性方式促进DPP4启动子的转录活性，且在DPP4低表达的细胞中过表达KAT5可显著促进细胞活性并抑制细胞凋亡。就机制而言，KAT5可作为转录激活的辅助因子，被FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B，FosB)招募到DPP4启动子促进DPP4转录，而高表达的DPP4通过p62/ Nrf2/Keap1信号促进甲状腺乳头状癌细胞的生长与迁移。Cai等[44]研究发现，甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)细胞中内源性KAT5蛋白及基因水平均显著高于正常人甲状腺细胞，且KAT5特异性抑制剂NU9056能显著提高癌细胞8505C和CAL-62的放射敏感性。此外，下调KAT5和NU9056均可降低癌细胞中miR-210水平，并且降低TET2基因表达，而上调KAT5则起相反作用。这意味着ATC细胞可通过KAT5/miR-210/TET2通路增强放射抵抗性。有研究发现，上调KAT5显著促进了甲状腺未分化癌细胞系中8505C和TPC1细胞的增殖，并且KAT5表达与癌细胞转移呈强正相关，与总生存期呈负相关[42]。探究其机制发现，KAT5过表达可显著降低TPC1和8505C细胞中泛素化C-MYC蛋白水平，从而通过抑制泛素-蛋白酶体系统来稳定癌蛋白C-MYC的表达[42]。以上数据表明，甲状腺癌细胞过表达KAT5可促进细胞增殖、侵袭和对放疗的抵抗性，并导致患者预后不良。

2.6 KAT5与前列腺癌

前列腺癌(prostatic cancer，PCa)不仅是世界上男性第二大主要癌症[45]，而且也是增长最快的癌症之一，给社会造成巨大的经济负担[47]。有研究发现，在雄激素敏感的前列腺癌细胞系LNCaP细胞中，雄激素缺乏可抑制细胞增殖，而KAT5的过表达则挽救了细胞的增殖[47]；并且在雄激素不敏感的前列腺癌细胞中，沉默KAT5会降低细胞的增殖[48]。这表明KAT5在前列腺癌中可作为肿瘤促进因子，并且在肿瘤逐渐去势的过程中，KAT5发挥着越来越重要的促癌作用。Carrasco-Pozo等[47]进一步研究发现，过表达KAT5和雄激素刺激分别使LNCaP细胞核中的HIF-1α水平增加44%和52%，使细胞质中的缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α)水平增加2.4倍和2.2倍。由于HIF-1α可增加己糖激酶(hexokinase，HK)和丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)的活性，因此KAT5和雄激素均可通过相同的下游信号通路来独立增加细胞糖酵解，从而促进肿瘤的发生与发展。此外，前列腺癌细胞高表达KAT5还能增加对放疗的耐受性。Xie等[49]研究发现，抗辐射的前列腺癌组织中KAT5的表达显著高于对辐射敏感的前列腺癌组织的KAT5水平。并且在癌细胞被照射后，进行DNA损伤修复的ATM的乙酰化表现出时间依赖性上调，而下调KAT5可降低乙酰化，并降低了ATM下游的分子(AKT、Chk2和cdc25A)的磷酸化水平。这些结果表明，KAT5可通过ATM/Chk2/cdc25A途径增强癌细胞对X射线辐射的抵抗。此外，KAT5过表达还可激活雄激素受体(androgen receptor，AR)，使LNCaP细胞中抗凋亡因子Bcl-XL的水平增加41%，使LNCaP细胞的增殖增加100%[47]。上述表明，KAT5的高表达不仅可发挥促癌作用，还能发挥去激素治疗和放射治疗的抵抗作用。

与之相反，KAT5也可作为肿瘤抑制因子，也能通过细胞凋亡途径在前列腺癌细胞中发挥抑癌作用。Kim等[50]研究发现，KAT5的低表达在LNCaP细胞系中会导致细胞凋亡因子Bax蛋白低表达。而上调KAT5的表达后发现，LNCaP细胞内凋亡因子(例如裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、Bax和细胞色素C)的表达增加，而抗凋亡因子(Bcl2、Bcl-w)的表达不变，从而引起前列腺癌细胞的早期和晚期凋亡。此外，KAT5还会抑制前列腺癌细胞的转移与侵袭。有研究报道，AR的mRNA和蛋白质在转移性前列腺癌中的表达远高于原发性前列腺癌，并且KAT5低表达的患者更易复发[51]。当用siRNA敲低AR可见KAT5的基因和蛋白质表达水平升高，而高水平的KAT5抑制了细胞迁移，但敲低KAT5则又挽救了细胞的迁移[51]。这些结果表明，KAT5的表达可受AR的调节，从而调控癌细胞的迁移。由于KAT5可与癌症转移抑制因子KAI1的启动子结合并激活其表达，因此，从机制上说明高表达KAT5可抑制前列腺癌细胞的转移与侵袭。

2.7 KAT5与其他癌症

KAT5在其他肿瘤的发生发展中也发挥着重要作用，并且存在一定的差异性。在肺癌中，Chen等[52]研究发现，KAT5在癌细胞中葡萄糖含量高时会在K125特异性乙酰化剪接因子SRSF5，避免SRSF5被Samd泛素化调节因子1(Smad ubiquitylation regulatory factor 1，Smurf1)泛素化降解，使得稳定表达的SRSF5选择性剪接细胞周期和凋亡调节因子1(cell cycle and apoptosis regulator 1，CCAR1)产生CCAR1S蛋白，从而促进肿瘤生长。然而，在低葡萄糖时，SRSF5则被HDAC1去乙酰化并且最终被泛素化降解，而CCAR1则产生CCAR1L蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。因此，KAT5和HDAC1介导的乙酰化和去乙酰化是肺癌细胞增殖的开关，而葡萄糖的浓度则是KAT5/SRSF5/CCAR1信号通路开关启动或关闭的决定因素。在恶性胸膜间皮瘤中，KAT5含量与良性胸膜相比显著升高，并且用 KAT5 小分子抑制剂(MG-149)处理细胞可显著抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡[53]。在卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染导致的B淋巴瘤中，KAT5对KSHV裂解复制和潜伏基因的有效表达都至关重要，且KAT5小分子抑制剂(MG149和NU9056)的长期治疗可降低KSHV感染的B淋巴瘤细胞的活力[54]。

与上述不同，KAT5还被发现在肺癌[55]、胶质母细胞瘤[56]、胆管癌[57]、结直肠癌[58]和宫颈癌[59]中低表达的情况下可作为抑癌因子，通过不同分子机制发挥抑癌作用。在肺癌中，上调KAT5可显著抑制AKT信号通路中分子的表达，尤其是癌蛋白C-MYC，从而抑制肺癌细胞的活力和侵袭能力[55]。在胶质母细胞瘤中，KAT5通过抑制NF-κB通路下调膜型基质金属蛋白酶-1(membrane-type 1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP)的表达和瘤细胞黏附，从而抑制胶质母细胞瘤细胞的侵袭[56]。在胆管癌中，KAT5通过调节磷酸酶张力蛋白同源物(phosphatase tensin homologue，PTEN)的水平来调节PI3K-AKT信号传导，进而抑制肿瘤的生长与转移[57]。在结直肠癌中，Rajagopalan等[60]研究发现，KAT5和BRD4可一起通过正向调控H3K9甲基转移酶SETDB1和SUV39H1的表达来调节H3K9me3的水平，从而抑制内源性逆转录病毒元件(endogenous retroviral elements，ERVs)，最终抑制结直肠癌生长。而在KAT5表达下降时，ERVs重新激活并被干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)识别，诱导干扰素调节因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)的表达和相关炎症反应，最终导致结肠癌的发生。在宫颈癌中，KAT5通过在K639处乙酰化SP1，使得SP1无法与TERT基因的启动子结合，导致TERT端粒酶表达减少，从而抑制肿瘤细胞的持续生长和增殖[59]。

3 问题与展望

KAT5在正常生理条件下作为细胞内调控的中枢，参与转录、DNA修复、蛋白质稳定和凋亡等细胞过程，并且KAT5在乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌中都发挥了抑癌和促癌作用，这意味着KAT5可能也位于肿瘤的发生发展信号通路中的上游。由于肿瘤微环境的不同，因此，KAT5与不同底物相互作用，激活不同信号通路而促进或抑制肿瘤生长(Table 2)。有研究表明，靶向KAT5的通用乙酰转移酶抑制剂姜黄素可减少小鼠模型中的SCC肿瘤生长[61]，并且上调和下调KAT5的表达分别与紫衫醇[21]和顺铂化疗药物[62]组合应用可显著抑制癌细胞生长。上述结果表明，KAT5无论是通过单独疗法还是联合疗法来治疗肿瘤都具有很大的潜在价值。然而将KAT5相关药物应用于临床仍存在以下问题：(1)KAT5在相同的肿瘤中既可高表达，又可低表达，且在某些肿瘤中(例如乳腺癌、甲状腺癌和肝癌)不同表达情况下患者的预后效果相差较大。由于对KAT5为何会在相同肿瘤中会有不同的表达量缺乏认识，这提示我们需要深入了解KAT5的上游信号通路，以便更好的对肿瘤患者进行病情判断和治疗。(2)如上文所述，KAT5在肝癌中大多情况下发挥促癌作用，而在低血糖情况下发挥抑癌作用[31]；KAT5在乳腺癌中发挥促癌作用受细胞环境中葡萄糖含量调控[24]。这说明KAT5在癌症中发挥功能受营养供应和代谢应激的影响，需要更全面的了解肿瘤微环境对KAT5功能的影响。(3)KAT5通过乙酰化发挥其功能，而HDACs能去乙酰化抑制KAT5的功能。这说明需要将KAT5和HDACs当作一个整体共同研究。以上问题表明，需要建立完全且深入的KAT5在生理和病理情况下(包括肿瘤微环境)的信号通路库，为临床上可以根据患者的病史、生理状态和分子特征进行个性化治疗提供可能性。由于KAT5在高表达和低表达的情况下参与不同的肿瘤抑制和促进信号通路，因此，在KAT5高表达或低表达时采取治疗无效的情况下，可通过KAT5的上游因子调控KAT5在肿瘤中的表达量，尝试换用KAT5在另一表达量下的肿瘤治疗方案。此外，由于KAT5处于肿瘤发生发展的信号通路中的上游位置，因此，在特定肿瘤微环境中抑制或促进KAT5的表达会造成大多数信号通路的激活和抑制，使得抑制肿瘤生长变得复杂化。因此，可尝试调控与KAT5相互作用的下游底物或KAT5的辅因子，从而使抑制肿瘤的发生与发展变得简单化。

Table 2 The effect and mechanism of KAT5 in different tumors